[发明专利]氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途

说明书

本发明涉及下列式I所示的氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐。本发明也提供一种用于作为各种急慢性疼痛镇痛药物的新颖化合物和制备方法，以及含有该化合物的医药组合物。与未氘代的喷他佐辛相比，改善了药代动力学，有更好的代谢稳定性，延长了喷他佐辛的半衰期，提高了其生物利用度。

一、技术领域

本发明涉及医药学领域，具体涉及一种式I所示的氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐及制备方法、医药组合物以及其作为治疗急慢性疼痛镇痛药物中的应用。

二、背景技术

氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中的氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时实验证明，碳氘键的结合比碳氢键更加稳定，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此如果药物分子中将被分解的某个特定的碳氢键被氘代为相应的碳氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体里作用的时间更长，效果更优于原来的药物。如：文拉法辛及其氘代化合物，一期临床实验表明，其代谢速度是文拉法辛的一半，因而其在体内持续的时间比文拉法辛长，疗效也更明显。这在一定程度上证明了氘代产物在治疗疾病方面的优越性。

跟随性药物是首创性药物的后续与补充，是新药创制的一个重要方面。如今首创性药物优化的比较充分，专利覆盖的也比较广泛，致使研发跟随性药物的空间变小，加之药监部门要求新药的品质优于或不劣于同类已有的药物，风险大且后置于市场。

喷他佐辛，1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制成功上市。喷他佐辛是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合性的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。

盐酸喷他佐辛，化学名为(2RS，6RS，11RS)-顺式-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，其结构式如下：

喷他佐辛是具有高脂溶性的阳离子药物。喷他佐辛与布托啡诺及纳布啡等其他混合性的阿片受体激动拮抗剂不同，它是上述三者中唯一可以使收缩压升高的阿片受体激动拮抗剂。喷他佐辛临床应用广泛，大量的研究证实其镇痛效果确切，且不良反应少。

喷他佐辛药理作用和临床应用按等效剂量计算，本药的镇痛效力为吗啡的1/3，一般皮下或肌内注射30mg的镇痛效果与吗啡10mg相当。其呼吸抑制作用约为吗啡的1/2；增加剂量至30mg以上，呼吸抑制作用并不按比例增强；用量达60～90mg，则可产生精神症状，大剂量纳洛酮可对抗之。本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对胆道括约肌的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。对心血管系统的作用不同于吗啡，大剂量反而增快心率，升高血压。对冠心病患者，静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张末期压，因而增加心脏作功量。本药能提高血浆中去甲肾上腺素水平，这与它兴奋心血管系统的作用有关。由于本药尚有一定的拮抗μ受体的作用，因而成瘾性很小，在很多国家的药政管理上已列入非麻醉品。本药能减弱吗啡的镇痛作用；对吗啡已产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。它拮抗吗啡类抑制呼吸的作用不明显。适用于各种慢性剧痛，口服及注射后吸收均良好，肌内注射后0.25～1小时达血药浓度峰值。口服后，在肝中的首过消除显著，进入全身循环的镇痛新不到20％，故口服后需1～3小时才达血药浓度峰值，口服后作用持续5小时以上。

喷他佐辛在国外应用的临床经验已有数十年，但国内近几年才开始应用，其临床经验尚少，尤其是术后镇痛的应用目前仍处于摸索阶段，仍缺乏大样本多中心的临床研究。

氘是氢的一种稳定形态的非放射性同位素，也被称为重氢。自然界氢的同位素分布中，氘的丰度为0.015％。氘具有很低的毒性，成人体内含约10g氘。