[发明专利]含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中用途

说明书

本发明提供了一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途。本发明所述的脂肪六元环羧酸衍生物对化合物Ⅰ敏感型与耐药型流感病毒株的IC₅₀值均显著低于化合物Ⅰ，且能与所述的对氨基苯甲酸衍生物产生协同的抗流感病毒作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途。

背景技术

流行性感冒是由流感病毒感染而引起的一种急性传染病。世界卫生组织估计，全球每年有300-500万重症流感病例，每年有25-50万人死于流感。由于流感病毒经常变异，防治流感一直是医学界的热门话题。

结构如下所示的脂肪六元环羧酸衍生物(化合物Ⅰ)是临床上常用的一种抗流感病毒药物。日本PMDA公布的化合物Ⅰ的Interview Form指出，该化合物对各种A或B型流感病毒株的IC₅₀值在30～860μg/L之间。化合物Ⅰ用于流感治疗时恶心与呕吐不良反应的发生率分别为10％与8％。因此，通过结构修改的方法提高化合物Ⅰ的抗流感病毒活性，能够降低其用药剂量，从而降低发生不良反应的风险,并克服日趋严重的耐药性问题。

Jedrzejas MJ等人在Structures of aromatic inhibitors of influenza virus neuraminidase.(Biochemistry.1995Mar 14；34(10):3144-51.)一文中披露了多个对神经氨酸激酶具有抑制作用的对氨基苯甲酸类化合物。但现有技术中暂无对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物对流感病毒产生协同抑制作用的技术启示。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途，所述组合物能对流感病毒产生协同的抑制作用。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途，其特征在于，所述对氨基苯甲酸衍生物是选自如下所示化合物A1～A15中的一种：

所述脂肪六元环羧酸衍生物是选自如下所示化合物H1～化合物H29中的一种：

一方面优选的，本发明所述组合物中所述的对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。

另一方面优选的，本发明所述的流感病毒是选自甲型流感病毒与乙型流感病毒中的一种。

更优选的，本发明所述的流感病毒是选自化合物Ⅰ敏感型流感病毒与化合物Ⅰ耐药型流感病毒中的一种，所述化合物Ⅰ的结构如下所示：

另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂。

更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。

进一步优选的，本发明所述的口服固体制剂进一步含有药学上可接受的辅料。

更优选的，本发明所述的药学上可接受的辅料是选自乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁中的至少一种。

NA抑制试验结果显示，本发明所述的脂肪六元环羧酸衍生物对化合物Ⅰ敏感型与耐药型流感病毒株的IC₅₀值均显著低于化合物Ⅰ，而且能与本发明所述的对氨基苯甲酸衍生物对多种病毒株产生协同的抑制作用。