[发明专利]丹参酮ⅡA与miR-29b抑制剂联合在制备治疗肌腱粘连的药物中的应用

说明书

本发明涉及一种丹参酮ⅡA与miR‑29b抑制剂联合在制备治疗肌腱粘连的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明的试验结果表明，在肌腱断端使用miR‑29b抑制剂可以激活TGF‑β1/Smad3途径，启动内源性修复机制，随后使用TSA能够阻碍TGF‑β1/Smad3途径，抑制外源性修复机制。因此，两种治疗手段的结合可以防止肌腱粘连，保证肌腱的强度。丹参酮ⅡA与miR‑29b抑制剂联合可以制备治疗肌腱粘连的药物，从而给临床防治肌腱粘连带来新的思路。

技术领域

本发明涉及一种丹参酮ⅡA与miR-29b抑制剂联合在制备治疗肌腱粘连的药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

肌腱粘连是指肌腱损伤修复过程中由于周围组织的增生和侵入造成的肌腱运动功能障碍。外伤术后肌腱粘连是肌腱损伤后常见问题之一，由于粘连发生的普遍性和肌腱愈合需要足够的强度才能进行早期功能锻炼的矛盾因素，故迄今为止仍无有效的解决方法。肌腱粘连发生的原因可能为机械性和化学性损伤。损伤后诱发间质细胞和肥大细胞释放多种活性物质,包括凝血酶、组胺、肝素及其它血管活性物质,使组织产生炎性反应,毛细血管通透性增加,大量浆液渗出。这些渗出物如不能被分解吸收,则会使纤维蛋白积聚,继而发生纤维细胞浸润和新生毛细血管的长入,最终形成粘连。从肌腱愈合的角度来看，目前认为肌腱愈合由内、外两种修复机制完成。内源性修复机制通过肌腱细胞增生修复损伤肌腱，而外源性修复机制通过腱周组织增生,成纤维细胞增生和炎症细胞的增生修复损伤肌腱，所以肌腱自身强度主要取决于内源性修复机制，而外源性修复则主要形成粘连。所以理想的肌腱修复模式是在肌腱断端提前启动内源性机制，使肌腱愈合具备足够强度，再在腱周组织通过抑制外源性机制来防治粘连。

目前发现与肌腱损伤修复过程有关的主要细胞因子包括：转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、骨形态发生蛋白12(bonemorphogeneticprotein-12，BMP-12)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-1)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，血小板源性生长因子(plateledderived growth factor，PDGF)等。其中TGF-β1/Smad3是创伤修复过程中较为常见的重要信号通路，是组织发生病理性纤维化的因素之一。朴英杰等针对TGF-β1对人胚腱细胞的剂量效应和时间效应以及TGF-β1对细胞周期及增殖指数的影响进行观察，结果发现TGF-β1可刺激腱细胞DNA合成，且指出TGF-β1可能通过促进腱细胞增殖参与肌腱的修复。Beredjiklian等通过对羊胚胎肌腱损伤模型研究发现，胚胎肌腱损伤后是无瘢痕愈合，而胚胎环境中TGF-β1及其mRNA含量明显低于成年组织，这提示胚胎的无瘢痕愈合机制可能就是这种低浓度的TGF-β1环境造成的。Malmstrom等研究发现TGF-β1通过促使成纤维细胞和巨噬细胞的募集、血管的生成、刺激胶原的产生、下调基质金属蛋白酶的活性和增加基质金属蛋白酶抑制剂的活性而发挥作用，是一个在急性炎症及伤口愈合中起重要作用的细胞因子，它的过分表达可导致过度瘢痕增生和纤维化。