[发明专利]格隆溴铵和福莫特罗组合的稳定的加压气雾剂溶液组合物

说明书

本发明涉及预期用于加压定量雾化吸入器的气雾剂溶液组合物，其包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂合物、任选地与一种或多种另外的活性成分的组合，该气雾剂溶液用选择用量的无机酸稳定，且其中当储存在25℃和60％相对湿度(RH)下的罐中的加速条件下6个月时，降解产物N‑(3‑溴)‑[2‑羟基‑5‑[1‑羟基‑2‑[1‑(4‑甲氧基苯基)丙‑2‑基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量低于定量检测限，所述罐内部被包含氟化乙丙烯(FEP)的聚合物涂敷。任选的一种或多种活性成分可以是吸入皮质类固醇，其选自二丙酸倍氯米松、布地奈德或其22R‑表异构体、环索奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松等。

本申请是发明名称为“格隆溴铵和福莫特罗组合的稳定的加压气雾剂溶液组合物”的中国发明专利申请No.201480071526.7的分案申请，其申请日是2014年12月23日，优先权日是2013年12月30日。

发明领域

本发明涉及预期用于加压计量吸入器(pMDI)的气雾剂溶液组合物，其包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂合物，任选地与吸入皮质类固醇(ICS)组合，该气雾剂溶液用选择用量的无机酸稳定，该组合物包含在金属罐中，所述金属罐可内部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的树脂涂敷。

更具体地，在严苛的温度和相对湿度(RH)条件下在上述的涂敷罐中长时间储存时，本发明提供上述pMDI组合物显示降解产物，特别是N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量充分低于定量检出限(即，相对于6μg/启喷(actuation)的理论富马酸福莫特罗含量低于0.10％w/w)。

本发明还涉及所述稳定的气雾剂溶液组合物在预防和治疗呼吸道疾病，特别是阻塞性呼吸病例如哮喘和COPD中的用途。

发明背景

格隆溴铵(也称作glycopyrrolate)是用于减少与给予一些麻醉药相关的唾液分泌并且用作消化性溃疡病的辅助疗法的毒蕈碱M3抗胆碱能药。还报道它可有效治疗哮喘症状(Hansel等人，Chest 2005；128:1974-1979)。

WO 2005/107873涉及格隆溴铵在治疗儿童哮喘中的应用。

WO 01/76575公开了用于格隆溴铵肺部递送的控释制剂。该制剂预定用于呼吸病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。该专利申请主要关注适合于通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。

WO 2005/074918公开了格隆溴铵与糖皮质激素药物的组合及其在治疗呼吸道疾病中的应用。

WO 2005/110402涉及用于治疗炎症或阻塞性气道疾病的格隆溴铵与茚满或苯并噻唑-2-酮衍生物类的β-2激动剂的组合。

WO 2006/105401涉及用于预防和治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的抗胆碱能药、皮质类固醇和长效β-2激动剂的组合；任选的抗胆碱能药中有格隆溴铵。

根据WO 2007/057223和WO 2007/057222，据报道格隆溴铵与抗炎类固醇，特别是与糠酸莫米松的组合提供了治疗炎性和阻塞性气道疾病的治疗有益性。

WO 2007/057221和WO 2007/057219涉及葡萄糖吡咯(glycopyrronium)盐与茚满基衍生物β-2激动剂(或类似物)或与与抗炎类固醇，特别是与糠酸莫米松的组合。

WO 00/07567在实施例4中公开了气雾剂混悬液制剂，其中向微粉化活性成分即富马酸福莫特罗、格隆溴铵和色甘酸二钠的混合物中加入了HFA和一氧化二氮的推进剂混合物以及2％重量的乙醇。