[发明专利]一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物、制备方法和应用

说明书

本发明属于药物与化工技术领域，涉及一类2‑取代四氢喹啉化合物及其衍生物、制备方法和应用。本发明制备得到的2‑取代四氢喹啉化合物及其衍生物，具有抗疟活性，可以作为多种药用关键中间体，可以应用于制备抗肿瘤药物和HIF‑1抑制剂，制备方法绿色、简化和高效。

技术领域

本发明属于药物与化工技术领域，更具体地，涉及一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物、制备方法和应用。

背景技术

缺氧诱导因子HIF-1是一种碱性螺旋-环-螺旋蛋白(bHLH-PAS)家族蛋白，由它的α和β亚基形成异二聚体并起转录因子的作用。HIF-1β在任何状态下都表达,HIF-1α受氧状态调节。在富氧状态下，HIF-1α的生成和降解处于平衡状态。在此过程中，氧依赖性降解(ODD)结构域中的两个脯氨酸位点(Pro402和Pro564)被脯氨酰羟化酶羟化。在哺乳动物细胞中的三种脯氨酰羟化酶(PHD1，PHD2和PHD3)，已知PHD2起主要作用。常氧状态下，PHD2 使用分子氧和2-氧代戊二酸(α-酮戊二酸)作为共底物，用于HIF-1α的脯氨酸羟基化。然后羟基化的HIF-1α被肿瘤抑制蛋白von Hippel-Lindau(VHL)识别，随后被泛素化并降解。低氧环境限制了PHD2的功能并增强了HIF-1α的稳定性。稳定的HIF-1α与其β亚基形成异二聚体并易位到细胞核中，并与其靶基因启动子结合(称为缺氧反应元件(HRE))，从而激活基因转录。

在大多数实体肿瘤中，肿瘤的快速生长导致过量的氧需求和缺氧环境。缺氧肿瘤通过上调重要生物过程(例如细胞增殖，血管生成，细胞能量代谢，细胞凋亡抗性和转移)的靶基因的转录来适应低氧环境。HIF-1是通过调节参与肿瘤进展和治疗抗性的大量基因的表达来控制缺氧诱导途径的关键因子。HIF-1介导的这些适应性使肿瘤更具侵袭性和治疗抗性，导致临床效果不佳。免疫组织化学分析显示HIF-1α在许多人类癌症中过度表达，并且与患者死亡率密切相关。HIF-1过表达不仅参与了肿瘤进展，而且与放射和化疗耐药有关。由于HIF-1 在肿瘤发展和进展中的重要性，其已被公认为癌症治疗的有吸引力的靶标，已经进行了大量努力来鉴定用于治疗癌症的HIF-1抑制剂。不幸的是，到目前为止还没有FDA批准的药物

研究发现，在C-2位带有取代基的1,2,3,4-四氢喹啉是一类重要的分子骨架，是许多天然产物以及生物活性分子的关键结构，具有丰富多样的生物学特性，包括抗疟疾、抗病毒、抗菌、抗癌和作用于离子通道、膜受体等药效学靶点等。

由于该类化合物的重要性，人们一直在开发构建2-取代四氢喹啉骨架的方便、通用的方案。一些广泛应用的方法包括分子内环化反应、帕瓦罗夫反应等分子内或分子间的成键反应， 2-取代喹啉的部分还原反应等。除此之外，亲核试剂进攻喹啉盐提供了直接获取2-取代二氢喹啉的有效策略，进一步的氢化还原也将获得2-取代四氢喹啉骨架。但以上提及的方法经常需要基于稀有的、昂贵的，甚至有毒的贵金属的均相催化剂，因此损害了可持续性(S.A.Girard, T.Knauber,C.Li,Angew.Chem.Int.Ed,2014,53,74-100)。

本发明基于分子内芳氢化交叉脱氢偶联反应(G.Li,H.Nakamura,Angew.Chem.Int.Ed. 2016,55,6758-6761)，利用易得的底物N-炔丙基苯胺，高效、绿色地制备了多种2-取代1,2,3,4- 四氢喹啉及其衍生物。反应无需添加外在氧化剂，N-炔丙基苯胺中的炔基起到了内在氧化剂的作用，反应的原子利用率达100％。而且由于C-2取代的硝甲基或炔基可以容易地进一步转化为其他重要的官能团或参与成环反应，因而可以制备具有生物活性的四氢喹啉如加利平、cuscuseine以及重要的三环骨架。

该反应为构建具有官能化取代的的四氢喹啉及其衍生物提供了一种通用，绿色，简化和有效的合成方法。通过使用锌作为催化剂来替代贵金属过渡金属，它具有一定的工业转化的潜力。

发明内容