[发明专利]靶向PSMA的双苯并噻二唑类化合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.靶向PSMA的双苯并噻二唑类化合物，其特征在于，其结构如式(I)或式(II)所示：

2.权利要求1所述化合物的衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式(I)或式(II)所示化合物的药用可接受的盐。

3.前列腺癌及相关疾病的诊断或检测试剂，其特征在于，有效成分为权利要求1所述化合物和/或权利要求2所述衍生物。

4.靶向PSMA的荧光探针，其特征在于，有效成分为权利要求1所述化合物和/或权利要求2所述衍生物。

5.权利要求1所述化合物和/或权利要求2所述衍生物在制备前列腺癌及相关疾病的诊断或检测试剂中的应用。

6.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，式(I)所示化合物的制备方法包括以下步骤：

1)取31.0mmol化合物悬于CH₂Cl₂中，依次加入46.5mmol叔丁醇，46.5mmol二环己基碳二亚胺与1.6mmol 4-二甲氨基吡啶；30℃回流反应过夜；反应完全后，抽滤除去固体杂质，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离纯化后，溶于甲苯中，置换氮气并在氮气保护下加入1.3mmolPd(PPh₃)₄与12.7mmol六正丁基二锡；120℃下反应2小时；冷却至室温，加入30ml水，乙醚萃取，旋蒸除去溶剂后，得到化合物2；

2)取1.0-4.5mmol化合物1，3.0-16.6mmol化合物2和0.20-1.27mmolPdCl₂(PPh₃)₂溶于80-150mL甲苯，氮气保护下，120℃回流反应2小时；柱色谱分离得到化合物3，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为3-6:1；

3)将化合物3溶于100mL乙酸，加入23.5-36.0mmol还原铁粉，100℃回流30分钟，碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去溶剂；柱色谱分离得到化合物4，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为1-3:1；

4)将化合物4溶于50mL吡啶，加入1.19-7.7mmol N-亚磺酰苯胺和10.0-22.1mmol三甲基氯硅烷，80℃反应12小时，加入冰水，乙酸乙酯萃取；柱色谱分离得到化合物5，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为4-7:1；

5)将化合物5溶于10ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，室温反应4小时，旋蒸除去二氯甲烷和三氟乙酸，二氯甲烷、石油醚洗涤固体，得到化合物6；

6)将化合物6加入到50ml二氯甲烷中，加入0.098-0.37mmol 2,3,5,6-四氟苯酚和0.098-0.37mmol DCC，室温反应6小时；柱色谱分离得到化合物7，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为3-6:1；

7)将化合物7溶于50ml二氯甲烷，加入0.12-0.16mmol与0.14mmol三乙胺，室温反应6小时；柱色谱分离得到化合物8，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为1-2:2-1；

8)将化合物8溶于10ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，室温反应4小时；旋蒸除去二氯甲烷和三氟乙酸，依次用二氯甲烷、乙醚、石油醚洗涤固体，真空干燥，得到式(I)所示化合物；

化合物1～化合物8的结构分别如下：

7.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，式(II)所示化合物的制备方法包括以下步骤：

1)取21.0mmol化合物悬于CH₂Cl₂中，依次加入63.0mmol 2-(三甲基硅烷基)乙醇，63.0mmol二环己基碳二亚胺与2.2mmol 4-二甲氨基吡啶；60℃回流反应4h；反应完全后，抽滤除去固体杂质，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离纯化后，溶于甲苯中，置换氮气并在氮气保护下加入0.9mmolPd(PPh₃)₄与8.6mmol六正丁基二锡；120℃下反应2小时；冷却至室温，加入30ml水，乙醚萃取，旋蒸除去溶剂后，得到化合物9；

2)取1.0-4.5mmol化合物1，3.0-16.6mmol化合物9和0.20-1.27mmolPdCl₂(PPh₃)₂溶于80-150mL甲苯，氮气保护下，120℃回流反应2小时；柱色谱分离得到化合物10，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为3-6:1；

3)将化合物10溶于100mL乙酸，加入23.5-36.0mmol还原铁粉，100℃回流30分钟，碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去溶剂；柱色谱分离得到化合物11，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为1-3:1；

4)将化合物11溶于50mL吡啶，加入1.19-7.7mmol N-亚磺酰苯胺和10.0-22.1mmol三甲基氯硅烷，80℃反应12小时，加入冰水，乙酸乙酯萃取；柱色谱分离得到化合物12，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为4-7:1；

5)将化合物12溶于10ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，室温反应4小时，旋蒸除去二氯甲烷和三氟乙酸，二氯甲烷、石油醚洗涤固体，得到化合物13；

6)将化合物13加入到50ml二氯甲烷中，加入0.098-0.37mmol 2,3,5,6-四氟苯酚和0.098-0.37mmolDCC，室温反应6小时；柱色谱分离得到化合物14，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为3-6:1；

7)将化合物14溶于50ml二氯甲烷，加入0.12-0.16mmol与0.14mmol三乙胺，室温反应6小时；柱色谱分离得到化合物15，展开剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为1-2:2-1；

8)将化合物15溶于10ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，室温反应4小时；旋蒸除去二氯甲烷和三氟乙酸，依次用二氯甲烷、乙醚、石油醚洗涤固体，真空干燥，得到式(II)所示化合物；

化合物1、化合物9～化合物15的结构分别如下：