[发明专利]一种阿格列汀杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿格列汀杂质的制备方法，包括如下步骤：(1)以廉价易得的化合物A为原料，其与卤化苄反应，生成中间体B；(2)中间体B与甲醇钠反应，生成中间体C；(3)在氢气作用下，Pd/C催化中间体C脱去苄基，得到中间体D；(4)中间体D与B发生亲核取代反应，生成中间体E；(5)在酸的作用下，中间体E同时脱去结构中的苄基和甲基，生成中间体F；(6)中间体F与氯化剂反应，结构中的羟基被氯代，生成中间体F。本发明提供的制备方法具有反应原料廉价易得、产率和纯度高等优点，为阿洛列汀制备过程中的后续质量控制研究及安全性质研究提供了可靠的物质保证。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种阿格列汀杂质的制备方法。

背景技术

阿格列汀(Alogliptin，商品名为尼欣那)是由日本武田制药研发的一种二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，其化学名为2-[[6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代嘧啶-1-基]甲基]苄腈，结构式如I所示。该药在体内能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，从而葡萄糖依赖性地促进胰岛β细胞释放胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，由此降低高血糖。2010年4月在日本批准用于治疗2型糖尿病，2013年获批进入中国市场。

药物在制备的过程中往往会引入杂质，其来源主要有工艺杂质和降级产物。杂质研究是新药开发过程中的重要内容，同时也直接涉及到药品的安全有效性。因此，制备潜在药物杂质，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度起到至关重要的作用。阿格列汀在其制备的过程中亦引入了多种杂质，其中化合物II就是主要杂质之一，但目前尚未见文献报道其制备方法。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种阿格列汀杂质的制备方法。

为解决上述问题，本发明的技术方案如下：

本发明保护一种阿格列汀杂质的制备方法，采用如下合成路线：

包括如下操作步骤：

S1.在第一种有机溶剂中，化合物A、碱和卤化苄在20～80℃下发生反应，直至化合物A消失；随后向反应液中加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼依次用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体B；

S2.将中间体B溶于第二种有机溶剂中，在0℃下，向反应液中加入甲醇钠，加毕，将体系温度调至10～100℃，搅拌反应直至中间体B消失；随后向反应液中加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼依次用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体C。

S3.将中间体C、第三种溶剂和Pd/C加入反应瓶中，在氢气作用下，10～60℃反应直至中间体C消失，将反应液抽滤，减压蒸除溶剂，得到中间体D；

S4.将中间体D、中间体B、碱及第四种有机溶剂依次加入反应瓶，在20～100℃下搅拌反应，直至化合物D消失；随后向反应液中加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，并真空干燥，得到中间体E；

S5.将中间体E、酸和第五种溶剂加入反应瓶中，在30～110℃搅拌反应，直至化合物E消失；随后将体系温度降至室温，向反应液中加入适量水，萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层；抽滤，减压蒸除滤液，粗品经乙腈重结晶得到化合物F；

S6.将化合物F和第六种溶剂加入反应瓶中，在0℃下加入氯化剂，随后在10～100℃下搅拌反应，直至化合物F消失；将体系温度降至0℃，加入适量水，萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层；抽滤，减压蒸除滤液，粗品经乙酸乙酯重结晶得到化合物II。