[发明专利]一种超声可激活释放药物的白蛋白纳米粒子、其制备方法及应用

权利要求书

1.一种超声可激活药物释放的白蛋白药物纳米粒子，其特征在于，其组成包括白蛋白分子、抗癌药物和化学交联分子；其以白蛋白分子为纳米粒子骨架，含有偶氮基团的小分子作为化学交联剂，包覆抗癌药物。

2.根据权利要求1所述的超声可激活药物释放的白蛋白药物纳米粒子，其特征在于，所述白蛋白分子为人血清白蛋白、重组人血清白蛋白、牛血清白蛋白、卵清蛋白或动物血清白蛋白中的任意一种或两种以上的混合物；优选的，所述抗癌药物为盐酸阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、10-羟基喜树碱、姜黄素、顺铂、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和盐酸米托蒽醌中的一种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的超声可激活药物释放的白蛋白药物纳米粒子，其特征在于，所述含偶氮基团的小分子化学交联剂具有以下结构通式：

其中：

R₁和R₂相互独立的选自-CH₃、-COOH、-NO₂和-CN中的一种，其中n为0-5的整数；

R₃选自中的一种；

R₄选自以下取代基中的一种：-H、-OH、–COOH、–NH₂、-NHX、-OCH₃、-NH-(CH₂)_m-COOH，-CO-(CH₂)_m–NH₂、

其中，X选自-(CH₂)_mOH、-CH((CH₂)_mOH)₂和-C((CH₂)_mOH)₃,m为1-3的整数；

所述含偶氮基团的小分子化学交联剂进一步优选为4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异丙基咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁氰基甲酰胺、偶氮二羟乙基咪唑啉丙烷盐酸盐、偶氮二(1-亚氨基-1-吡咯烷基-2-乙基丙基)盐酸盐、偶氮二[2-甲基-N-(1，1-2-羟甲基-2-羟乙基)丙酰胺]、偶氮二[2-甲基-N-(2-羟乙基)丙酰胺和偶氮二(N-2-羧乙基-2-甲基丙脒)水合物中的一种或两种以上的混合物。

4.如权利要求1所述的超声可激活药物释放白蛋白药物纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将含偶氮基团的小分子化学交联剂与活化试剂在溶剂中混合，在5-50℃、优选为20-40℃下反应0.5-6h、优选1-3h，得到交联剂活性溶液；

(2)配制白蛋白分子水溶液，按照一定比例滴加抗癌药物溶液，搅拌1-60min，加入碱性物质调节溶液的pH为7-10.5、优选pH为8-10，随后在搅拌下以恒定速率加入一定比例有机溶剂进行去溶剂化过程，得到负载药物的白蛋白纳米粒子悬浊液；

(3)将步骤(1)所得溶液滴加至入步骤(2)水溶液中，在5-50℃、优选为20-40℃下避光反应6小时以上进行交联固化，透析脱水处理得到稳定的白蛋白纳米粒子。

5.根据权利要求4所述的超声可激活药物释放白蛋白药物纳米粒子制备方法，其特征在于，步骤(2)中，白蛋白分子在水溶液中的浓度为1-200mg/mL、优选为10-100mg/mL；优选的所述抗癌药物的浓度为1-50mg/mL、更优选的浓度为1-20mg/mL；优选的，加入的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物；优选的，所述步骤(2)中所加入的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、1.4-二氧六环、二甲基亚砜、正丙醇、异丁醇、聚乙二醇和四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物；优选的，加入有机溶剂的速率为0.1-5mL/min、进一步优选的加入有机溶剂的速率是1-4mL/min；优选的，加入有机溶剂的体积与白蛋白水溶液的体积比为(0.1-10)：1；进一步优选的体积比为(1-3)：1。