[发明专利]注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及其制备方法

说明书

本发明公开了注射用甲泼尼龙琥珀酸钠制剂及其制备方法。处方组成包含琥珀酸甲泼尼龙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、甘露醇、乳糖、注射用水，根据注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的规格有不同的用量。药液配制过程注重琥珀酸甲泼尼龙分散转速的控制，特别是碱液加入程序转速、时间等有关参数的控制，冻干采用极速冷冻，梯度分阶段干燥的工艺，制得的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，外观疏松粉末状，复溶性好，复溶后灯检无乳光，不溶性微粒检测合格，游离甲泼尼龙和有关物质含量小，符合质量标准要求，并且大大缩短了冻干时长，提高了生产效率。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及注射用甲泼尼龙琥珀酸钠制剂及其制备方法。

背景技术

甲泼尼龙是一种合成的糖皮质激素。甲泼尼龙及其衍生物主要用于抗炎、免疫抑制、血液疾病及肿瘤治疗、休克治疗、内分泌失调及其他病症。由于甲泼尼龙是难溶于水的有机物，做成注射剂型需要制成甲泼尼龙琥珀酸的钠盐、钾盐或钙盐，以增加其溶解度，便于给药。目前临床应用主要为甲泼尼龙的琥珀酸钠盐。甲泼尼龙琥珀酸钠为甲泼尼龙的前体化合物，能够在体内被胆碱酯酶水解为游离甲泼尼龙发挥药效，因此注射剂规格均以甲泼尼龙计。

现有的甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂型为冻干粉针剂，有多种规格。现有技术在溶液配制过程中均为将琥珀酸甲泼尼龙与碱液先反应，再用缓冲盐调节pH，这样可能导致琥珀酸甲泼尼龙在瞬时接触大量碱液的情况下，部分酯键断裂，产生游离甲泼尼龙，影响制剂质量。

中国专利CN200610076703.8公开了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法，但是其冻干时间耗时较长，生产效率低。

中国专利申请201410670438.0公开了一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的制备方法，冻干时间大大缩短，但是并未公开对制剂冻干过程中的关键影响因素真空度的控制，且总冻干时间也较长。

贾元超，彭怡星在《注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的制备及质量研究》中对辅料进行选择及用量确定，分别比较了赋形剂为乳糖和赋形剂为甘露醇时，制剂成品外观、有关物质及稳定性考察，结果显示使用乳糖为赋形剂时，且用量为25mg/支时，有关物质增加缓慢，稳定性良好，而甘露醇作为赋形剂的处方，比乳糖为赋形剂的处方游离甲泼尼龙、有关物质增长快。未披露乳糖和甘露醇混合赋形剂的处方。

在冻干粉针中，赋形剂用来支撑原料成型起主要骨架作用。甘露醇易溶于水，为白色透明的固体，常作为赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好。

本发明利用乳糖和甘露醇作为赋形剂和冻干保护剂，使得冻干粉针更加均匀，复溶性好，且复溶后观察没有乳光，并且，对处方工艺关键步骤参数的控制缩短了冻干时间，提高生产效率。因此，本发明提供了一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，并且提供了该冻干粉针制剂的制备方法。

发明内容

本发明提供的注射用琥珀酸甲泼尼龙，外观均匀，复溶性好，灯检无乳光，游离甲泼尼龙和有关物质较少，符合质量标准，且工艺优化提高了生产效率。以下是本发明的技术方案。

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，每支处方组成如下：

琥珀酸甲泼尼龙 50～160mg

磷酸二氢钠 1.5g～2.0mg

磷酸氢二钠 15～20mg

氢氧化钠 4～14mg

甘露醇 0～25mg

乳糖 0～25mg

注射用水 定重至1～1.5g

药液的配制过程包括以下步骤：