[发明专利]一类苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提出一类苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯类衍生物及其制备方法和用途，该物质具有如下化学结构通式Ⅶ：其中，R₁为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或硝基；R₂为氢、甲基或苄基。本发明将活性基团3,4‑二氢‑2H‑1,2,4‑苯并噻二嗪1,1‑二氧基替换甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的侧链部分后与其药效团合理拼接，合成了一类结构新颖、广谱、高效、低毒的杀菌剂，其可以与现有的杀菌剂交替使用，避免或延缓抗性产生，制备条件常规、后续处理简便，易于实现工业化。

技术领域

本发明属于农用杀菌剂技术领域，涉及含N、含S的苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯类衍生物，特别是3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧基甲氧基丙烯酸酯类衍生物及其制备方法与用途。

背景技术

甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂不仅具有高效、低毒、广谱的杀菌活性，且具有内吸性强的特点，现已成为全球最主要的农用杀菌剂之一。2016年，甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂以33.96亿美元的总销售额，占全球杀菌剂市场22.2％的份额，是极具发展潜力和市场活力的新型农用杀菌剂。该类杀菌剂是一类线粒体呼吸链抑制剂，主要通过抑制真菌的线粒体呼吸链中的细胞色素bel复合物，阻止电子传递从而抑制真菌生长。但是，由于甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂作用位点单一和广泛、不合理地使用，抗性问题随之出现。最初只是发生在谷物上，现在大豆上也有抗性表现，其抗性问题的产生会带来更多的不可控局面比如病菌的繁殖更快等。因此，急需合成一些新型的杀菌剂，与现有的杀菌剂交替使用，避免或延缓抗性产生。

发明内容

为解决以上现有技术的不足，本发明提出了一类苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯类衍生物及其制备方法和用途。

本发明的技术方案是这样实现的：

一类苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯类衍生物，具有如下化学结构通式Ⅶ：

其中，R₁为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或硝基；R₂为氢、甲基或苄基。

具体来讲，包括如下27种化合物：

3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物是一类非常重要的含N和S的杂环骨架，具有良好的环境相容性和广泛的生物活性；同时，3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物含有磺胺基，属于环磺胺类化合物，磺胺类化合物具有广谱的生物活性，如抗真菌、杀虫、抗病毒活性等，而且，磺胺结构能够与生物体内的多种酶形成氢键，继而作为药效团广泛应用于医药和农药药物分子设计。基于此，本发明利用活性基团拼接的原理，将活性基团3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧基替换甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的侧链部分，与其药效团合理拼接，设计合成了一类苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯类衍生物，该衍生物与现有的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂结构不同，且与现有杀菌剂无交互抗性，是一类结构新颖、广谱、高效、低毒的杀菌剂先导化合物。现有的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂产生抗药性的原因是作用位点的氨基酸残基序列与侧链芳环之间的相互作用被毁坏，本发明侧重于其侧链部分的结构改造，因此为解决该类杀菌剂的抗性问题提供了一种新的思路与可能。

本发明采取如下合成线路制备该苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯类衍生物：

化合物Ⅰ溶解于乙醇后经二水合氯化亚锡还原先制成化合物Ⅱ，之后化合物Ⅱ和原甲酸三乙酯在回流条件下制成化合物IV，然后化合物Ⅲ或化合物IV经过硼氢化钠还原制成化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ与化合物Ⅵ亲核取代反应后制成目标产物Ⅶ；其中，R₁为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或硝基，R₂为氢、甲基或苄基，R′₂为甲基或苄基。

具体制备步骤如下：