[发明专利]常山铜琥珀酸单酯及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种常山铜琥珀酸单酯及其制备方法与用途。本发明通过将常山酮与琥珀酸酐接枝修饰合成了常山铜琥珀酸单酯，用于治疗鸡球虫病，其水溶性好，用量少，制备方法简单，产率高，纯度高。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及常山铜琥珀酸单酯及其制备方法与用途。

背景技术

鸡球虫病是由艾美耳属中的一种或多种球虫寄生于鸡肠上皮细胞内所引起的原虫病。该病对养鸡业危害极大，其发病率达80％～100％，病死率达20％～30％，严重时病死率高达80％，发病鸡群生长发育迟缓，全世界每年因球虫病而损失达30亿。通常感染球虫病的家禽家畜的进食量会下降而且饲料中养分在肠道内的吸收率也会降低，造成家禽家畜生成缓慢并容易诱发其他疾病。目前球虫病主要靠喂食药物来预防和治疗。

常山酮具有良好的抗球虫效果，耐药性极低，且安全低毒性，因此，常山酮是一种理想的抗球虫类药物。但是常山酮容易抑制皮肤胶原的合成，长时间服用常山酮会导致肉鸡的表皮强度下降，在进行成品加工时出现表皮破损的情况。另外常山铜不溶于水、生物活性低。市场上通常以氢溴酸常山酮盐应用于临床。但是氢溴酸常山酮的合成收率低，成本高，溶水性也有待提高。

但是长期使用氢溴酸常山酮使目前多数鸡场均已出现严重的球虫耐药现象，而且由于氢溴酸常山酮具有一定的毒性，对于低周龄的幼鸡或者产蛋鸡是禁用的。因此研发出新品种的药物用于鸡球虫病的治疗至关重要。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种合成量大、无毒性、抗球虫性疗效好的常山铜琥珀酸单酯；还提供了制备该常山铜琥珀酸单酯的制备方法，该制备方法简单，产量高；同时还提供了常山铜琥珀酸单酯作为治疗鸡球虫病的用途。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种常山酮琥珀酸单酯盐，其结构式如下：

其中，M为Na、K、葡甲胺、精氨酸或赖氨酸中的任一种。

一种常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，包括以下步骤：

a.将常山酮溶于有机溶液中，并在30～80℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；所述有机溶液为有机溶剂I和水的混合溶液，其中所述有机溶剂I占所述混合溶液总质量的50～100％；

b.将琥珀酸酐和催化剂混合均匀后加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌1～5小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；

c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于有机溶剂Ⅱ中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中添加相应碱进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯盐。

优选的，步骤a中所述有机溶剂I是指乙醇、丙酮、乙二醇、乙腈、丙二醇、丙三醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任一种。

优选的，步骤b中所述琥珀酸酐与催化剂摩尔比为1:0.1～1.5。

优选的，所述催化剂为二环己基碳二亚胺DCC、4-二甲胺基吡啶DMAP、三乙胺、吡啶中的任一种或两种，其中两种所述催化剂之间的质量比为0～1:1。

优选的，所述琥珀酸酐的加入量与所述常山酮的重量比为1：1.2～5.0。

优选的，步骤c中所述有机溶剂Ⅱ为乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的任一种或两种，其中两种所述有机溶剂Ⅱ之间的质量比为0～1:1。

优选的，步骤c中所述常山酮琥珀酸单酯与所述相应碱的重量比为1:1.0～2.0。