[发明专利]小分子化合物在制备GLUT5摄取转运果糖的抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及小分子化合物在制备GLUT5摄取转运果糖的抑制剂中的应用及其在制备抗肿瘤细胞生长增殖药物中的应用。

技术领域

本发明涉及GLUT5转运体抑制剂及肿瘤治疗药物领域，尤其涉及一种小分子化合物在制备GLUT5摄取转运果糖的抑制剂中的应用。

背景技术

正常细胞的代谢，通常以葡萄糖作为基础物质，进入三羧酸循环，产生ATP提供能量，并形成碱基、氨基酸、脂质等构成生物大分子的基本单元，维持氧化还原的平衡，实现并完成生理功能。而肿瘤细胞的代谢，糖生成丙酮酸后，主要进入糖酵解产生能量，即使在氧气充足的情况下，也是通过糖酵解这样一种耗时短但产能率低的途径，这种现象在肿瘤学上被称之为沃尔伯格效应(Warburg effect)。肿瘤细胞由于生长周期失控，持续地分裂与增殖需要消耗大量的能量以及糖，因此，糖进入肿瘤细胞的过程(基本单元供给)十分重要。由于细胞膜是非极性脂肪膜(nonpolar lipid bilayer)，而糖分子是极性分子，糖进入肿瘤细胞的过程，除了少量的被动扩散，主要依赖于特异的糖转运蛋白的摄取转运作用。

糖转运体属于SLC2基因家族，根据其生理功能的差别可分为三类：(1)血细胞、脂肪组织和骨骼肌中转运6元环糖葡萄糖，如SLC2A1(GLUT1)；(2)转运5元环果糖，如果糖特异性的转运体SLC2A5(GLUT5)；(3)双功能GLUT7和GLUT11，既能转运6元环糖葡萄糖如葡萄糖也能转运5元环果糖如果糖。

肿瘤细胞细胞周期失控，持续地分裂与增殖需要消耗大量的能量；这种代谢重编程如沃尔伯格效应所揭示：肿瘤细胞往往采用产能率较低的糖酵解途径，势必消耗更多的葡萄糖，导致肿瘤生长过程中葡萄糖缺失。在这种情况下，肿瘤细胞将出现果糖替代机制，即以果糖弥补葡萄糖缺失提供能量来源。研究证明，果糖的使用会造成肿瘤细胞增殖加快，克隆形成变多，浸润性更强，表现出多种肿瘤恶化的细胞特性。因此，在葡萄糖供应不足的肿瘤细胞中，阻断或减少果糖的摄取，可能达到抑制住肿瘤细胞生长增值的作用。基于这个假设，将果糖特异性转运体GLUT5作为潜在新型靶点，探讨通过调控GLUT5转运功能治疗癌症的可能性。

GLUT5是特异性转运果糖的转运体，目前已经开发出一些GLUT5摄取转运果糖的抑制剂，而开发新型的基于小分子化合物的GLUT5抑制剂意义重大，将为肿瘤的治疗提供更多的药物和方法。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种小分子化合物在制备GLUT5摄取转运果糖的抑制剂中的应用，本发明公开了多个能够抑制GLUT5摄取转运果糖的小分子化合物及其在制备抗肿瘤细胞生长增殖药物中的应用。

本发明一方面公开了小分子化合物在制备GLUT5摄取转运果糖的抑制剂中的应用，所述小分子化合物包括伊马提尼、达格列净、槲皮甙、奎宁丁、帕唑帕尼、野黄芩苷、硫酸氯吡格雷、槲皮素-3-氧葡萄糖甙、依那普利、双氯芬酸钠、阿替洛尔、硝苯地平和乌头碱中的一种或几种。

进一步地，小分子化合物的给药方式为口服或静脉注射。

进一步地，GLUT5摄取转运果糖时，果糖浓度为3mM，化合物浓度为100μM。

优选地地，小分子化合物包括达格列净、槲皮甙、野黄芩苷和槲皮素-3-氧葡萄糖甙中的一种或几种。这些小分子化合物中均带有糖结构。小分子化合物对GLUT5摄取转运果糖的抑制效果和糖结构有关，此外和“苷元”结构也有关联。

本发明另一方面公开了小分子化合物在制备抗肿瘤细胞生长增殖药物中的应用，所述小分子化合物包括伊马提尼、达格列净、槲皮甙、奎宁丁、帕唑帕尼、野黄芩苷、硫酸氯吡格雷、槲皮素-3-氧葡萄糖甙、依那普利、双氯芬酸钠、阿替洛尔、硝苯地平和乌头碱中的一种或几种。

进一步地，小分子化合物的给药方式为口服或静脉注射。