[发明专利]EGFR酪氨酸激酶抑制剂及其用途

说明书

本发明提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及其用于制备预防或治疗EGFR突变引起的相关疾病药物的用途。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂及其用途。

背景技术

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌和大细胞癌。与SCLC相比，NSCLC的癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。NSCLC约占所有肺癌的80％，预后不良，约75％的患者发现的时候已处于中晚期。而表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达和突变已被明确证实将导致不可控的细胞生长，与大部分癌症疾病的进程有关，尤其是NSCLC(Oncotarget.2016Jul 5；7(27):41691-41702)。

EGFR是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一，该家族由EGFR(Erb-Bl)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成。EGFR是一种糖蛋白，是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，位于细胞膜表面(Clin CancerRes；21(3)February 1,2015,526-533)。

在NSCLC病人中，EGFR不仅有过度表达，而且还在它的酪氨酸激酶结构区域有不依赖于配体结合的激酶活性异常激活突变。其中最常见的激酶活性突变是EGFR(Exon 19delE746-A750)和EGFR(Exon 21L858R)，第一代已经上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)已经被批准用于治疗这两种突变，但第一代EGFR-TKI在治疗过程中产生耐药性，耐药性的产生与EGFR 790号位的苏氨酸置换为蛋氨酸(T790M)发生的二次突变相关。第二代的非可逆共价抑制剂，如阿法替尼(Afatinib)对治疗EGFR(delE746-A750)和EGFR(L858R)效果更好，但对耐药性T790M突变体效果不佳，其原因是对野生型EGFR比抑制EGFR(delE746-A750/T790M)和EGFR(L858R/T790M)耐药性突变体活性更高，从而表现出了剂量依赖性毒性(Biologics,2014,8:183-192)，无法获得有效的治疗窗口。因此研究出第三代EGFR-TKI，比如AZD9291,CO-1686和HM61713。第三代EGFR-TKI是具有特异选择性的酪氨酸激酶抑制剂。相较于第一代和第二代EGFR-TKI，第三代的EGFR-TKI降低了对野生型的EGFR的抑制，减少临床上的毒副作用，可以使用更高的临床剂量获得较好的疗效。(J Clin Oncol 2014；32:abstr 8009；J Clin Oncol 2014；32:abstr 8010)。

另外一种异常激活进而诱导癌症发生的EGFR突变是外显子20插入突变(EGFRexon20ins)，先前的研究表明这类突变占所有的EGFR突变肺癌的4％-10％(PLoS ONE 201510(7):e0133859)。目前在临床上仍然没有药物能用于治疗(Mol Cancer Ther.2013,12,220)，这类突变病人对现有上市的EGFR抑制剂药物都不敏感，目前标准治疗方案为细胞毒类化疗，预后效果差，副作用强，目前尚无靶向药物可用。靶向EGFR exon20插入突变的候选药物Poziotinib和Ref-1已经进入临床研究，但它们对野生型EGFR抑制能力非常强，因此会带来较大的毒副作用，比如皮肤毒性等。严重限制了临床剂量的提高和临床药效。另外，还有最近刚刚进入临床的化合物CLN-081和DZ9008，虽然在体外活性上表明降低了对野生型的毒性，但它们的临床效果还没有进一步证实。综上，具有更高活性和低毒性的化合物仍有待开发。

发明内容

本发明公开了一类可作为EGFR蛋白激酶抑制剂的化合物以及其在制备预防或治疗EGFR相关疾病药物中的用途。

一方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：