[发明专利]青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物及其制备方法和药物中的用途

说明书

本发明公开一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物及其制备方法，该琥珀酯化衍生物为二氢青蒿素‑1,2‑α‑琥珀酸‑乙二醇‑琥珀酸双酯，以及该琥珀酯化衍生物在制备防治脓毒症和胰腺炎药物中的用途，该琥珀酯化衍生物相比青蒿琥酯表现出更强的药理活性和安全性。

技术领域

本发明属于医药和药物制剂领域，具体涉及一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物及其制备方法，以及青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物在制备治疗脓毒症及脓毒症相关疾病如胰腺炎药物中的用途。

背景技术

脓毒症是由感染引发的全身炎性反应综合征(systematic inflammatoryresponse syndrome,SIRS)，也是外科大手术、各种感染、创伤、烧伤、缺氧再灌注损伤等严重的并发症之一。失控、持续放大的SIRS是脓毒症患者死亡的主要原因。临床脓毒症的治疗非常棘手，主要以糖皮质激素等非特异性治疗以及防治器官功能衰竭和休克等对症治疗为主，死亡率仍然居高不下，每年约有20万人死于脓毒症。

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis，AP)是临床常见病，发病率高。其中，重症急性胰腺炎发病急、变化快而复杂：可从最初的胰腺组织的局部病变迅速发展成为SIRS、脓毒症、脓毒症休克乃至多器官功能衰竭(multiple organ failure syndrome,MOF)，甚至死亡。目前临床采用综合疗法进行治疗，但效果并不满意，死亡率仍然高达30％，位居院内死亡原因第五位。

由于炎症贯穿整个急性胰腺炎的病理生理过程，如果SIRS得不到控制，则由于感染因素的出现导致脓毒症、脓毒症休克和MOF，因此针对SIRS的药物的研发和使用成为治疗急性胰腺炎的策略之一。

研究发现抗疟药物青蒿琥酯(Artesunate，以下简称“AS”)具有抗炎作用。AS可抑制诱导SIRS和脓毒症发生的重要致病因子内毒素(LPS)、CpG DNA等诱导的单核/吞噬细胞的激活，显著减少TNF-α、IL-6等炎症细胞因子的产生，体内试验中，AS显著降低脓毒症模型小鼠体内血清内毒素、血清TNF-α、IL-6等炎症细胞因子的水平。此外，阎紫菲等报道青蒿琥酯对急性胰腺炎动物模型具有治疗作用，可使组织病变情况明显减弱，胰腺系数、血清淀粉酶、组织脂肪酶和胰蛋白酶的活力都明显降低。

但由于青蒿琥酯半衰期短(t_1/221.6～45.6分钟)，在进行脓毒症或急性胰腺炎的治疗上需持续静脉给药或反复血管外给药，不便于重症病人的抢救用药，且存在肝肾毒性风险。因此，有必要研发一种半衰期更长的青蒿琥酯类衍生物。

AS的体内过程研究表明,AS经水解酶转化代谢为二/双氢青篙素(dihydroartemisinin，DHA)。水解酶可能包括非微粒体酶和微粒体酶，因此这一转化过程广泛地存在于胃、小肠、肝脏以及血液中，此外，AS在胃肠道中还可通过酸的化学水解作用转化为DHA。因此，本发明人构思在AS的侧链上再接上一个侧链酯，以减慢AS在体内的水解过程，从而提高AS的半衰期。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物，本发明目的旨在提高青蒿琥酯的半衰期短，但意外发现该衍生物相对青蒿琥酯具有更强的抗脓毒症和胰腺炎活性及更好的安全性。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明提供一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物，为式I所示的化合物：

式I所示化合物，中文化学名为二氢青蒿素-1,2-α-琥珀酸-乙二醇-琥珀酸双酯(简称青蒿双琥酯)，本案后续简写为“DA”。

DA为青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物，其英文化学名为：