[发明专利]特戈拉赞(Tegoprazan)类似物及其合成方法

说明书

本发明涉及特戈拉赞(Tegoprazan)及其类似物的合成方法。该方法涉及4‑卤代‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑羧酸酯或4‑卤代‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑羧酸酰胺化合物在铜试剂/碱/添加物/溶剂条件下和(S)‑5,7‑二氟‑3,4‑二氢‑2H‑色原烯‑4‑醇发生反应，制备得到4‑[((4S)‑5,7‑二氟‑3,4‑2H‑色原烯‑4‑基)氧基]‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑羧酸酯或4‑[((4S)‑5,7‑二氟‑3,4‑2H‑色原烯‑4‑基)氧基]‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑羧酸酰胺。

技术领域

本发明属于合成原料药技术领域，具体涉及特戈拉赞(Tegoprazan)及其类似物的制备。

背景技术

特戈拉赞，又名替戈拉生、Tegoprazan、CJ-12420，于2018年7月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。

Tegoprazan最初由辉瑞公司研发，2008年授权给RaQualia Pharma(从辉瑞脱离)合作开发，2014年由RaQualia Pharma授权给CJ Health Care，最终由CJ Health Care在韩国研发成功并上市销售。Tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(P-CAB)和氢离子/钾离子交换ATP酶(H⁺/K⁺ATPase)抑制剂，起效快，可长时间控制胃液pH值。该药首先在韩国上市，是一款全新的用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎的药物。

胃质子泵氢离子/钾离子交换ATP酶是治疗胃酸相关疾病的主要药理靶点。钾竞争性酸阻断剂(P-CAB)，能够通过与K⁺竞争性结合H⁺/K⁺-ATP酶来抑制胃酸分泌。研究发现Tegoprazan就是这样一种钾竞争性酸阻断剂，被认为是目前治疗胃食管反流疾病最先进的药物，因为质子泵抑制剂是最常用的治疗胃食管反流病的药物，而Tegoprazan恰好能克服质子泵抑制剂的缺点。Tegoprazan的有效性和安全性主要基于两项III期临床试验。其中一项是双盲，主动控制的III期研究(NCT02456935)，该研究在韩国进行，以280名糜烂性食管炎患者为研究对象，第8周糜烂性食管炎的累积愈合率作为主要终点，比较Tegoprazan与质子泵抑制剂埃索美拉唑的安全性和有效性。另外一项III期临床试验，是双盲、随机、安慰剂对照试验(NCT02556021)。该试验在韩国324名患者中进行，主要终点是使用反流疾病问卷(RDQ)确定的4周时主要症状(胃灼热和反流)完全消退的患者百分比，从而评估每日一次Tegoprazan片剂(50mg和100mg)在非糜烂性反流病患者中的安全性和有效性。该药的批准上市为该类疾病的治疗提供了新的选择，并且一定程度弥补了其它药物的缺点，使该类疾病能得到更好的治疗。

Tegoprazan化学名为(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺，化学结构中含有苯并咪唑结构和手性5,7-二氟色满-4-氧基结构，具体化学结构如下：

专利CN101341149B公开了Tegoprazan的制备方法，具体为4-羟基-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇在三丁基膦/ADDP作用下发生缩合反应，制备得到(-)-4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-2H-色原烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺中间体，后者在碱作用下脱除保护基完成Tegoprazan的制备，具体合成路线如下：