[发明专利]一种盐酸头孢卡品酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗生素药物头孢卡品酯盐酸盐一水合物的一步法制备方法，包括如下步骤：将盐酸和三氟乙酸加入有机溶剂中，搅拌降温至0至‑10℃，加入Boc基保护的头孢卡品酯，继续保温搅拌，反应结束，结晶过滤，干燥得盐酸头孢卡品酯一水合物；所诉盐酸和三氟乙酸摩尔比为10:1至5:1。本发明提供的盐酸头孢卡品酯制备方法收率高，成本低，处理方便，稳定性好，反应条件温和，环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，具体涉及盐酸头孢卡品酯生产过程中脱除Boc保护基的制备方法。

背景技术

盐酸头孢卡品酯的化学名为7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐一水合物。

盐酸头孢卡品酯是第三代可口服头孢类抗生素，药理研究表明，对好氧G+菌的MSSA的MIC80为3.13μg/ml，与头孢替安、头孢克洛相同、对肺炎链球菌的MIC80 ≤0.1μg/ml，优于头孢克洛，与头孢托仑相当，对耐青霉素（含中等程度耐药）的肺炎链球菌的活性很强，MIC80为0.78μg/ml。对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安强。对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢特仑相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性，MIC80为0.05μg/ml。对厌氧菌的活性是对比药中最强的。对成人以及儿童均有很好的临床效果，是疗效很好的头孢菌素。本品由日本盐野义公司开发，于1997年以FIomox的商品名首次上市。

现有工艺大多使用N-Boc保护的头孢卡品酯为中间体，使用三氟乙酸脱除保护基，再成盐，存在处理困难，物料不稳定的困难，不适宜工业放大生产。CN102796117公开了将N-Boc保护的头孢卡品酯经过酸脱除Boc保护，再成盐得到盐酸头孢卡品酯一水合物，该方法虽然是一锅法，比起常规方法略有改进，但是本质上区别不大，操作繁琐，并且收率不高。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种收率高、处理方便、适合工业化生产的制备盐酸头孢卡品酯的方法。

本发明的有点有：中间体经过脱除保护基，处理纯化直接得到目标产物，一步反应，转化率高，处理简便，直接得到高纯度的盐酸头孢卡品酯。

本发明的技术要点如下：

一种制备盐酸头孢卡品酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：将盐酸和三氟乙酸加入有机溶剂中，搅拌降温至0至-10℃，加入Boc基保护的头孢卡品酯，继续保温搅拌，反应结束，结晶过滤，干燥得盐酸头孢卡品酯一水合物；所诉盐酸和三氟乙酸摩尔比为10:1至5:1。

进一步地，脱除Boc基保护所用溶剂为乙腈，烷，甲醇。有机溶剂通常包括以下几种：二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙酸乙酯，乙腈，其中优选为乙腈。

进一步地，搅拌降温至-5℃。因为盐酸易挥发，因此使用冰盐浴控制低温反应从而脱去Boc基团。

进一步地，所述结晶方法可以是重结晶，或继续加入极性溶剂析晶。

进一步地，所诉盐酸和三氟乙酸摩尔比为8:1。脱除保护基及成盐所需盐酸浓度为1N~8N，优选为4N。使用三氟乙酸增强盐酸的酸度，可以进一步促进反应的转化率和转化速度。

进一步地，脱除Boc保护基的反应中，原料，盐酸，有机溶剂的投料比为1:2:5.

进一步地，脱除Boc保护基的反应时间为120min。

以上所述反应步骤中，原料，浓盐酸，有机溶剂的投料量比为1:1~5:5~20，优选为1:1~2:5~15。

本发明与现有技术对比有以下有点：