[发明专利]一种匹莫苯丹的合成方法

说明书

本发明提供了一种匹莫苯丹的合成方法，属于药物化工技术领域，其步骤为：步骤(1)：在有机溶剂中，以乙酰苯胺和2‑氯丙酰氯为原料，在路易斯酸催化剂作用下，生成化合物Ⅰ；步骤(2)：在酸酐中，化合物I和硝酸通过硝化反应生产化合物Ⅱ；步骤(3)：化合物Ⅱ在甲醇钠作用下和丙二酸二乙酯于反应试剂中发生亲核取代反应，然后在氢氧化钠作用下于反应试剂中发生水解反应，用稀盐酸调节反应体系PH为3‑4后，生成化合物Ⅲ；步骤(4)：化合物Ⅲ于脱羧试剂反应生成化合物IV；步骤(5)：化合物IV与水合肼在贵金属催化剂于反应溶剂中进行反应生成化合物Ⅴ；步骤(6)：化合物Ⅴ与对甲氧基苯甲醛在催化剂作用下于反应溶剂中反应生成匹莫苯丹VI。本发明方法所制备的匹莫苯丹制备方法简单，试剂毒性小，且具有优异的临床疗效和临床安全性。

技术领域

本发明涉及药物化工技术领域，尤其涉及一种匹莫苯丹的合成方法。

背景技术

匹莫苯丹又名匹莫苯(Pimobendan)，商品名和其化学名称是(5RS)-4,5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮，是由德国Boechringer Ingelhem公司研制开发，于1994年首次在日本上市。匹莫苯丹的药理作用特点是增强心肌收缩蛋白对Ca2+敏感性和抑制磷酸二酯酶III(PDE-3)的活性，同时兼有扩张血管的作用，因而是一种理想的正性肌力药物。

现有报道的匹莫苯丹的合成路线主要有以下几种：

朴日阳等报道的合成路线共有九步反应，以乙酰苯胺为起始原料,经Friedel-Crafts反应，Mannich反应、季胺化、氰基化、硝化、水解、环合、酰化、氢化、再环合的合成路线，得到了预期的结果。但是，反应在制备关键中间体过程中所用剧毒品氰化钾为大规模生产带来不便，具体的合成路线如下式所示：

王恩思等报道的以乙酰苯胺为起始原料，采用两种不同的路线合成了匹莫苯丹盐酸盐。该路线虽然步骤有所缩短，但是由于反应过程中关键中间体的制备过程中涉及到使用溴等腐蚀性强的试剂,而且使用工业化生产难以控制的NaH，因而工业化生产同样受到局限。

具体的合成路线如下式所示：

许佑君等报道的以乙酰苯胺和3-氯-2-甲基丙酰氯为起始原料，经8步反应即合成匹莫苯丹。对生成关键中间体所涉及的硝化、还原反应及精制方法作了改进。但是该方法中涉及到高温反应的步骤较多，生产条件较为苛刻，使用剧毒的KCN不利于工业化生产。

综上所述，目前大多数的研究方法的合成路线长，总收率偏低；生产条件较为苛刻，所使用的试剂毒性较大，难以实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的提供一种反应步骤少，毒性小，环境污染轻，适于工业化生产的匹莫苯丹的合成方法。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种匹莫苯丹的合成方法，其合成路线如下：

其中，

步骤(1)：在有机溶剂中，以乙酰苯胺和2-氯丙酰氯为原料，在路易斯酸催化剂作用下，生成化合物Ⅰ；

步骤(2)：在酸酐中，化合物I和硝酸通过硝化反应生产化合物Ⅱ；

步骤(3)：化合物Ⅱ在甲醇钠作用下和丙二酸二乙酯于反应试剂中发生亲核取代反应，然后在氢氧化钠作用下于反应试剂中发生水解反应，用稀盐酸调节反应体系PH为3-4后，生成化合物Ⅲ；

步骤(4)：化合物Ⅲ于脱羧试剂反应生成化合物IV；