[发明专利]使用环糊精的方法

说明书

描述了使用环糊精来治疗、抑制、预防、改善或治愈糖尿病或与糖尿病有关的病况的方法。更具体而言，本发明的方法包括抑制一种与胆固醇积聚有关的细胞内流机制或增强一种与胆固醇积聚有关的细胞外流机制，包括调节一种鞘脂酶以减少细胞胆固醇积聚。该方法还可以包括干扰一种细胞胆固醇合成路径。

本申请是申请日为2013年4月12日、申请号为201380019867.5且发明名 称为“使用环糊精的方法”发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明总体上涉及一种用于降低质膜和细胞胆固醇以便预防、治疗、治愈 或逆转肥胖、代谢综合征、糖尿病或与其相关的一种并发症的方法，该方法通 过向对其有需要的患者给予一种化合物(如一种环糊精或其衍生物)以降低质 膜和细胞胆固醇和/或脂质来进行。

背景技术

肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病以及糖尿病代表了伴以主要医疗保健成本 的世界性流行病，因为所有这些流行的医学病况是心血管发病和死亡的主要风 险因素。

已充分确定了，血浆胆固醇水平并且具体来说低密度脂蛋白(LDL)胆固 醇水平升高在冠心病、中风、外周血管疾病、肾病、动脉粥样硬化以及高血压 的发展中起到重要作用。临床试验已证实，降低血浆中的胆固醇浓度对心血管 发病和死亡具有重大影响。因此，全身性高胆固醇血症的治疗控制在肥胖、代 谢综合征、前驱糖尿病以及糖尿病的临床管理和治疗中是极其重要的。

虽然已深入研究了血管相关病症中对全身性高胆固醇血症的矫正，但尚未 研究在肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病以及糖尿病的目标器官中在质膜和细胞 层面减少局部胆固醇积聚的策略。

胆固醇在患有肥胖、代谢综合征或糖尿病的患者中的积聚已在数种器官(如 胰脏、肌肉、肝脏、血管、肾脏)中得以描述，不过局部胆固醇在这些器官中 积聚的功能性结果仍然有待确定。

举例来说，在临床和实验肾病两者中，胆固醇的肾积聚与肾小球硬化的发 展相关，并且来自糖尿病大鼠的肾脏的特征在于胆固醇积聚。胆固醇过度积聚 可能通过数种机制对细胞功能有害，包括调节细胞肌动蛋白细胞骨架，调节足 细胞对数种循环因子(胰岛素、IGF、VEGF、任何生长因子、载脂蛋白、脂肪 因子、内分泌激素)的反应，调节局部产生的炎性细胞因子、趋化因子以及其 受体、整合素，调节免疫反应(如通过TLR和共刺激分子如B7-1-CD80介导的 免疫反应)，或调节促和抗凋亡细胞死亡路径。

此外，我们近来已证实了鞘脂相关酶(酸性神经磷脂酶样磷酸二酯酶3b，SMPDL3b)作为足细胞功能调节剂的重要作用，足细胞是糖尿病中严重受影响 的肾脏细胞。类似地，鞘糖脂积聚在糖尿病大鼠的肾脏中。然而，尚无展示在 蛋白尿或其他肾相关疾病(如糖尿病性肾病)中质膜或细胞胆固醇移除的有利 作用的数据可供使用。

因此，所需要的是一种可以调节在疾病中观察到的质膜和细胞胆固醇积聚 的干预方法。这类方法可能接着在用于治疗、抑制或改善如糖尿病、前驱糖尿 病、代谢综合征、肥胖或其症状的病况的预防性和治疗性策略中是有用的。

环糊精(CD)是含有由α、β或γ-(1,4)糖苷键连接的6个或更多个D-(+) 吡喃型葡萄糖单元的环状寡糖。已展示环糊精由于其独特的结构而能够与多种 疏水性分子形成复合物。环糊精衍生物在研究实验室中广泛用于例如从培养的 细胞中去除胆固醇，并且这些环糊精衍生物因它们溶解药物的能力而在医药工 业中是众所周知的。

未衍生化的环糊精在整个食品工业中用于制造无胆固醇产品，如无脂肪黄 油、鸡蛋以及乳制品。羟丙基-β-环糊精(HPβCD)在亚洲和欧洲国家中被公认 为用于食物产品的GRAS(普遍认为安全)材料，并且在美国正考虑类似的认 证。全世界数百万人每天在食品、化妆品以及家用产品中暴露于少量环糊精化 合物。CD衍生物从(CTD控股公司(CTDHoldings Inc.)；http://cyclodex.com/) 可商购。药理学研究已表明，CD衍生物的胆固醇耗乏能力比他汀类药的胆固醇 耗乏能力优越约20倍。