[发明专利]一种手性γ，γ-双取代丁烯酸内酯类化合物及其制备方法

说明书

本申请公开了一种手性γ，γ‑双取代丁烯酸内酯类化合物及其制备方法。手性γ，γ‑双取代丁烯酸内酯类化合物广泛存在于各种天然产物中，具有重要生物活性，也是构建多萜类化合物和药物的重要中间体。本申请通过双官能团硫脲类催化剂催化的γ‑二聚体呋喃酮与α，β‑不饱和硝基烯烃的vinylogous Michael加成反应，合成了一系列产率高达98％、立体选择性20：1dr和99％ee的手性γ，γ‑双取代丁烯酸内酯类化合物。本方法可方便地、快速地和高效地获得功能性、多手性中心的γ，γ‑双取代丁烯酸内酯类化合物。

技术领域

本发明属于医药化合物合成领域，涉及一种手性γ，γ-双取代丁烯酸内 酯类化合物及其制备方法。

背景技术

手性γ，γ-双取代丁烯酸内酯类化合物是许多天然产物和药物活性化合 物中的核心结构单元。大多数方法是通过γ-取代的二聚乙烯醇类化合物或 5-取代的2-(三甲基硅氧基)呋喃的不对称催化的Michael加成反应来实现 的，这些呋喃具有不同的Michael受体。在过去的十年里，有课题组已经 开发了各种方法来合成这些重要的组分。尽管已经取得了巨大的进展，但 供体的取代基位阻较大，例如3-位和4-位上基本没有取代基，5-位主要是 甲基、苯甲基和芳基，这限制了产物的结构多样性。

因此，目前急需一种简便有效的方法构建手性γ，γ-双取代丁烯酸内酯 类化合物，以方便快速的获得广泛的功能性手性γ，γ-双取代丁烯酸内酯化 合物，解决目前医药研发领域的化合物合成难点。

发明内容

首先，本申请人成功地发现了以手性双功能硫脲为催化剂，将γ- 二聚体呋喃酮与α，β-不饱和硝基烯烃进行vinylogous Michael加成反 应，可以合成手性γ，γ-双取代丁烯酸内酯类化合物。接着，本申请人 在此基础上继续开展了一系列大量的反应工作之后，得到了一种手性γ， γ-双取代丁烯酸内酯类化合物及其对映异构体，结构式：

通式(I)

R₁＝苯基、苄基、对苯甲氧基、间苯甲氧基、邻苯甲氧基、双苯甲氧基、 三苯甲氧基、对苯硝基、间苯硝基、邻苯硝基、对苯亚硝基、间苯亚 硝基、邻苯亚硝基、对苯氰基、间苯氰基、邻苯氰基、对苯异氰基、 间苯异氰基、邻苯异氰基、三氟苯甲基、对苯甲酯基、间苯甲酯基、 邻苯甲酯基、对苯卤素基、间苯卤素基、邻苯卤素基、芳基、烷基、 氢、萘基、杂环基、苯酯基、环烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、苯 醛基或苯甲酸基；

R₂＝C₁-C₆的烷基、烯基或氢；R₃＝C₁-C₆的烷基、烯基或氢。

进一步地，手性γ，γ-双取代丁烯酸内酯类化合物化合物的结构式如 下：

其次，关于一种手性γ，γ-双取代丁烯酸内酯类化合物3aa-bb的制备 方法，反应步骤：

取化合物1a-d(0.25mmol)和手性硫脲类双官能团催化剂VII (0.05mmol)，溶剂二氧六环(2.0mL)，化合物2a-y(0.50mmol)，搅拌反 应。反应结束后，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，抽滤，旋干， 洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1：5，进行分离纯化，旋干，得化合物3aa-bb。

本申请所述的手性γ，γ-双取代丁烯酸内酯类化合物的制备方法中, 手性硫脲类双官能团催化剂包括以下化合物:

其中，手性硫脲类双官能团催化剂VII为最优催化剂。