[发明专利]一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，包括脂质体、壳聚糖溶液、抗生素、羟基磷灰石和交联剂，脂质体包括质量比为0.5～1.5：0.01～0.5的类脂和骨质疏松药物，壳聚糖溶液由壳聚糖和醋酸组成，羟基磷灰石由无机矿物和碱性溶液制得，本发明还公开了一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，通过该方法制备的水凝胶通过交联度的不同，能够实现分阶段释放，既可以抵抗炎症，又可对骨质疏松症状有长期的治疗，在生物医用领域具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医用生物材料技术领域，涉及一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶及其制备方法。

背景技术

随着世界人口老龄化的加剧，而引起诸如骨质疏松、风湿性关节炎、骨裂、骨肿瘤等一系列骨缺损问题，从而大大增加了临床对骨科药物和骨科填充材料的需求。造成骨缺损的常见原因有炎症、肿瘤、开放性骨折等，因此在进行骨缺损修复的同时还需结合抗炎症、抗肿瘤、促进骨折愈合等药物进行治疗。

骨缺损为骨科临床常见病，目前多采取自体或异体骨移植的方法治疗。移植治疗可造成供区部位损伤且供体难以获得，故其应用受到限制。为了解决上述问题，以水凝胶为骨修复材料的骨组织工程应运而生。水凝胶是一种由交联的高分子链组成的三维亲水网络结构，具有无毒、生物相容性高、免疫原性低、优异的药物负载能力和化学结构稳定等特征而在药物载体领域占有一席之地。其多聚体系统可为细胞移植和分化、生物修复、伤口愈合及药物持续传递提供了良好的基质，而其三维网络结构系统则可模拟原始细胞外基质的微结构，为细胞存活提供活体生态条件，因此，水凝胶作为治疗骨缺损问题的药物释放体系具有一定的优越性。一般骨缺损药物载体大多只加载单一药物，普遍为抗生素但对于其他类型骨科疾病无任何治疗作用，因此研究载多种药物的水凝胶是必要的。若是长期大量使用抗生素会使自身体系产生一定耐药性问题，因此需要前期达到快速释放，而骨质疏松是一个较为漫长的治疗过程，故需要控制药物的用量及其释放时间。

中国专利《一种可注射载药水凝胶及其制备方法》(申请号：CN 201811221640.x，公开日：2019.03.08，公开号：CN109431971A)公开了一种可注射水凝胶及其制备方法，该方法以丝素蛋白为基础，以无水乙醇作为交联剂制成。但是该方法制备的水凝胶具有触变性，不能用于瘤内注射、瘤旁注射等实体瘤注射，所以该载药水凝胶具有一定局限性。

中国专利《一种光热响应载药水凝胶的设计合成方法》(申请号：CN201811163605.7，公开号：CN 109431971 A，公开日：2019.03.08)公开了一种光热响应载药水凝胶的设计合成方法，所述方法是通过制备超小硫化铜纳米颗粒并制成分散液，用硫化铜分散液为溶质，在加热的条件下配置一定浓度的明胶水溶液，并与水溶性药物混合后，将混合液充分冷冻干燥后得到复合水凝胶。但是该方法制备的复合水凝胶中所加载药物需为水溶性，具有一定局限性及加载的药物具有单一性。

中国专利《基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料的制备方法》(申请号：201910828528.0，公开日：2019.11.15，公开号：CN 110448734 A)公开了一种基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料的制备方法，该方法制备了载药脂质体溶液，将脂质体溶液与聚乙二醇溶液充分混合后，加入壳聚糖溶液或壳聚糖衍生物溶液，静置后得到基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料。虽然该材料中，脂质体可负载药物，从而实现长效缓慢释放，但是对于炎症患者，若是长期缓慢释放会使得自身产生一定的耐药性。

中国专利《可注射壳聚糖接枝环糊精复合载药水凝胶的制备方法》(申请号：CN201710407575.9，公开号：CN 107233575 A，公开日：2017.10.10)公开了一种可注射壳聚糖接枝环糊精复合载药水凝胶的制备方法，该方法首先对环糊精进行氨基化和醛基化，然后利用醛基化的环糊精于壳聚糖进行反应，得到的壳聚糖接枝环糊精分子后浸入药液中，搅拌均匀，过滤后冷冻干燥得到载药的壳聚糖接枝环糊精，最后将其加入壳聚糖溶液，β-甘油磷酸钠即可得到复合载药水凝胶，但该载药系统不能分阶段释药。

发明内容