[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的卤代吲哚苦参碱衍生物及制备方法和应用

权利要求书

1.一类卤代吲哚苦参碱衍生物，其为式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物药学上可接受的盐，

其中，所述R为吲哚环上4和/或5位取代的氟或碘。

2.权利要求1所述卤代吲哚苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，是由所述卤代吲哚、槐果碱、催化剂和溶剂，于60～140℃油浴条件下反应2.5～10h形成式(I)所示的化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为弱碱盐；所述弱碱盐选自碳酸铯、氟化铯或磷酸三钾中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水乙醇、乙腈、二甲基亚砜、四甲氧基硅烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环或无水甲醇中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1.将槐果碱、所述卤代吲哚、催化剂和溶剂混合后，在搅拌条件下恒温油浴于60～140℃加热反应2.5～10h，反应结束后，加入5～15mL二氯甲烷或乙醇，搅拌后过滤，滤液蒸去溶剂后得粗产品；

S2.采用硅胶柱层析法对粗产品进行分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和乙醇按照体积比为6～14:1的混合物，进行薄层色谱检测，并收集含有目标产物的流分段，浓缩结晶，即得。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当合成产物为5-氟吲哚苦参碱时，选择加热温度为80～115℃，反应时间为8～10h，洗脱剂为乙酸乙酯和乙醇按照体积比为4～10:1的混合物；

当合成产物为5-碘吲哚苦参碱时，选择加热温度为80～120℃，反应时间为6～10h，洗脱剂为乙酸乙酯和乙醇按照体积比为4～10:1的混合物；

当合成产物为4-氟吲哚苦参碱时，选择加热温度为80～140℃，反应时间为4～9h，洗脱剂为乙酸乙酯和乙醇按照体积比为8～14:1的混合物；

当合成产物为4-碘吲哚苦参碱时，选择加热温度为60～80℃，反应时间为2～4h，洗脱剂为乙酸乙酯和甲醇按照体积比为10～14:1的混合物。

7.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，含有0.0005wt％～99wt％的权利要求1所述的卤代吲哚苦参碱衍生物、或权利要求2～6任一所述制备方法制得的产物，以及药学上可接受的载体。

8.权利要求1所述的卤代吲哚苦参碱衍生物，或权利要求2～6任一所述制备方法制得的产物，或权利要求7所述的组合物在制备防治癌症的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症包括于宫颈癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌和非小细胞肺癌。