[发明专利]一种比阿培南中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种比阿培南中间体的制备方法，将水合肼与环氧氯丙烷混合反应后，制得化合物2；将化合物2与BOC酸酐进行反应，制得化合物3；将化合物3与甲磺酰氯进行反应，制得化合物4；将化合物4与硫代乙酸钾进行反应，制得化合物5；将化合物5经氢氧化钾水解、双氧水氧化后，再用盐酸脱保护制得化合物8；将化合物8与甲氧基甲亚胺盐酸盐进行反应，制得化合物9；将化合物9在三苯基膦存在下进行还原反应，即可得到式3的目标化合物；本发明公开的一种比阿培南中间体的制备方法，成本低廉、绿色环保、目标产品纯度高。

技术领域

本发明属于药物有机化学合成技术领域，涉及一种碳青霉烯类抗生素药物比阿培南中间体6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内氯化物的合成方法。

背景技术

比阿培南由日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉素烯类抗生素，商品名为Omegacin，最早于2003年3月在日本批准上市。用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。资料显示，在抑制绿脓杆菌和厌氧菌的活性方面，比亚胺培南强2～ 4倍，抑制耐药绿脓杆菌活性方面，比美罗培南强4～8倍。其化学名，结构式、分子式和分子量如下所示：

化学名：6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-双氢-5H-哌唑酮[1,2-a][1,2,4]三氮杂-4-内盐；

结构式如下所示：

分子式：C₁₅H₁₈N₄O₄S

分子量：350.39

CAS号：120410-24-4

比阿培南中间体(式3)为比阿培南结构的重要组成部分，其价格的高低直接决定了比阿培南的制备成本。因此，降低比阿培南中间体化合物(式3)的制备成本非常重要。

文献1(精细与专用化学品，第20卷第8期，28-35页)公开了一条路线。

该路线以水合肼为原料经缩合保护、烯丙基化、溴化、环合、硫代乙酰化、醇解、氧化二聚、脱保护、环合、还原解聚等10步反应得到目标化合物，总收率20％左右。工艺缺点是：使用烯丙基溴、溴素、溴化氢等高危试剂，同时有2步需要柱层析纯化。以上缺点决定了该工艺路线成本较高、对环境不友好。

文献2(The Journal of Antibiotics,1993,46(12):1866～1882)公开了一条路线。

此路线也以水合肼为起始物料，经BOC保护、环合、脱TBDMS保护、羟基磺酸酯化、硫醇缩合、环合、三氟乙酸脱保护等7步反应得到目标化合物。该路线步骤虽然较短，但所用试剂昂贵、反应条件苛刻、设备要求高。如：步骤5使用正丁基锂在-78℃反应，步骤7使用昂贵并严重腐蚀设备的三氟乙酸等。因此，该路线成本较高、不适合于工业化放大。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，通过实验摸索和放大研究，我们设计了一条制备“6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内氯化物”的新路线，以解决现有技术中存在的问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种杂环类化合物，该化合物具有式1所示的化学结构：

其中，在式1中，R为