[发明专利]Ketoconazole在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途

说明书

本发明属医药技术领域，涉及咪唑类抗真菌药Ketoconazole的一种新的药用用途，具体涉及ketoconazole在用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。本发明采用Ketoconazole通过NASH小鼠模型试验，Ketoconazole灌胃：溶剂为DMSO，20mg/kg/只，每隔一天,以小鼠灌胃针经食管灌胃，持续4周；结果显示，所述Ketoconazole作为desmosterol抑制剂，能够明显减轻NASH小鼠模型肝脏中的脂肪堆积和炎症细胞浸润，从而起到逆转和治疗NASH的作用。本发明所述ketoconazole可通过代谢免疫治疗方向治疗非酒精性脂肪性肝炎。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及咪唑类抗真菌药Ketoconazole的一种新的药用用途，具体涉及ketoconazole在用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明确的肝损害原因所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver，NAFL)、脂肪肝炎((non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纤维化和肝硬化四大阶段类型。其中脂肪性肝炎是指在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症，属于慢性炎症性肝病阶段。调查显示，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康查体肝酶异常的首要原因，目前临床经验甚至是治疗指南上除了建议改变饮食和生活方式外，尚无明确有效的治疗手段，尤其是针对进展到NASH及其之后的阶段。研究显示，NASH导致肝硬化和死亡的比例高于NAFL，因此NASH的健康影响更加不容小觑，与诊疗相关的基础研究和临床策略已引起本领域研究人员的关注。

NASH的一个关键特征是激活肝内常驻的免疫细胞，研究显示，T细胞在肝脏组织损伤修复的过程中促进了慢性炎症的迁延不愈。有报道，与代谢因素相关的 Th17细胞释放过量的IL-17a，引起NASH甚至原发性肝癌。由此可见，NASH的免疫细胞募集和激活可进一步加剧脂代谢紊乱和肝脏损伤，但其分子机制仍未见有充分阐明。另外，在NAFLD进展中，肝脏脂肪变性与胆固醇合成增加以及吸收减少有关。还有报道，NASH中氧化型胆固醇desmosterol存在累积，并且可通过控制自身在细胞内的合成、摄取和流出的平衡，影响Th17细胞的转录因子 RORrt的表达继而影响细胞本身的分化和激活。上述研究提示了desmosterol可作用于Th17细胞，从而在NASH进展中发挥关键作用，值得进一步在临床上探索和应用。

Ketoconazole是一种咪唑类抗真菌药，临床实践中用于预防和治疗多种真菌感染。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供咪唑类抗真菌药Ketoconazole 新的药用用途，具体涉及ketoconazole用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，针对临床治疗实践中的不足，提供一种治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物，具体涉及咪唑类抗真菌药Ketoconazole的一种新的药用用途，尤其涉及ketoconazole在用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。

本发明还提供了一种简便的用于研究NASH治疗的灌胃动物模型的药物ketoconazole的使用方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

本发明采用Ketoconazole通过NASH小鼠模型试验，Ketoconazole灌胃：溶剂为DMSO，20mg/kg/只，每隔一天,以小鼠灌胃针经食管灌胃，持续4周；结果显示，所述Ketoconazole作为desmosterol抑制剂，能够明显减轻NASH 小鼠肝脏中的脂肪堆积和炎症细胞浸润，从而起到逆转和治疗NASH的作用。