[发明专利]一种替莫唑胺中间体化合物Ⅳ

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种替莫唑胺中间体化合物IV，本发明以亚硝基咪唑类底物与甲基肼反应合成偶氮类新中间体化合物IV，本发明同时提供了利用该中间体合成替莫唑胺的新方法，该方法避免使用危险化学试剂，且合成的中间体不会产生新的杂质，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种替莫唑胺中间体化合物IV。

背景技术

替莫唑胺(Temozolomide)，化学名为8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-4(3H)-酮，分子式：C₆H₆N₆O₂；分子量：194.15；CAS登记号:85622-93-1，结构式如下：

替莫唑胺最早由英国阿斯顿大学公司开发，后由德国先灵葆雅制药获开发权，于1999年在美国上市。药理学研究证明，替莫唑胺为是一种对脑胶质瘤有较好疗效的新型药物；具有生物利用度高，可口服，易于透过血脑屏障，与其他药物比没有叠加毒性，具有较宽的抗肿瘤谱。目前，替莫唑胺是较好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌药物，替莫唑胺的胶囊剂已在欧美批准用于治疗恶性神经胶质瘤。

替莫唑胺的常规合成方法是以5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐酸盐为原料与亚硝酸钠反应，经重氮化再与异氰酸甲酯进行反应制得替莫唑胺(Journal of the ChemicalSociety，Perkin Transactions l，1998，10：l669-1775)，5-氨基咪唑-4-甲酰胺在低温、酸性条件下与过量的亚硝酸钠反应，得5-重氮基咪唑-4-甲酰胺(2)，化合物2与异氰酸甲酯在二甲亚砜与乙酸乙酯混合溶液中、常温下反应2天，通过两极中间体3，得到高纯度和高收率的产物替莫唑胺，路线如下：

虽然该反应原子利用率较高，且具有很高的收率，由于重氮化是一种极不稳定并且高污染高易爆的化学反应，通过它所制备出的一些化学品也伴随着运输危险性，所以该方法并不适合大规模生产及运输。

为了避免使用亚硝酸盐文献(Journal of the Chemical Society,PerkinTransactions 1，2002,16：1877-1880)报道了5-硝基咪唑(13)在硝酸存在的条件下与氰酸钾反应生成5-硝基咪唑4-乙腈，然后经过多步反应生成替莫唑胺(4)。该法收率较高，也避免了毒性较大的异氰酸甲酯和不稳定的重氮化合物5-重氮基咪唑-4-甲酰胺，但合成路线较长，合成路线太过复杂，不适合工业生产，路线如下：

综上所述，替莫唑胺制备方法中都存在问题如路线长，需使用毒性较大的异氰酸甲酯和不稳定的重氮化合物；需要使用高污染、高易爆的化学试剂等；因此为替莫唑胺探究一条操作简便、安全无污染、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

为了解决现有技术中替莫唑胺制备过程路线长、中间体不稳定、需要使用高污染、高易爆的化学试剂等问题，本发明提供了一种新的替莫唑胺中间体化合物及利用该化合物制备替莫唑胺新方法；该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。

本发明具体通过如下技术方案实现：

一种如式IV所示替莫唑胺中间体化合物：

一种替莫唑胺中间体化合物IV的制备方法，包括如下步骤：将化合物Ⅱ加入含酸A及有机溶剂的混合溶液中搅拌溶解，加入甲基肼室温反应，加入酸B和醇的混合体系至反应结束得化合物IV，合成路线如下：