[发明专利]一种化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种1,7,7‑三甲基双环[2,2,1]‑2,5‑庚二烯‑2,5‑二(三氟甲磺酸)即化合物1的合成方法：以1,7,7‑三甲基双环[2,2,1]‑2,5‑庚二酮和N‑苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料，在碱的作用下，反应生成化合物1反应液，反应结束后，酸水淬灭，静置分层，有机相减压浓缩至干得到化合物1成品。本发明克服了此类反应需在‑78℃的极低温下进行，将反应温度提高至‑30～‑15℃，普通制冷设备即可满足生产要求。后处理采用酸水淬灭，提高了产物在浓缩过程中的稳定性。淬灭后直接静置分层，有机相浓缩至干得到成品，操作简便，三废排放少。该合成工艺操作简便，生产效率高，成本低，节能减排，环境友好，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5- 二(三氟甲磺酸)化合物的合成方法。

背景技术

手性双环[2.2.1]二烯配体具有结构特异性和高稳定性，有利于参与不对称转化，特别是涉及金属催化剂的不对称加成反应。该类化合物是重要的有机化工中间体，主要应用于医药化工领域。1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5-二(三氟甲磺酸)(化合物1)是合成其它手性双环[2.2.1]二烯配体的中间体(例如化合物2)，市场用量较大。

文献(Chemistry-A European Journal.2011，17，11405–11409.)报道了以1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二酮和2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶为原料，在六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)的作用下，反应生成化合物1反应液。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，分出水相，继续用正己烷萃取。合并有机相，依次用5％氢氧化钠水溶液，水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，过柱纯化得到成品，收率91％。

该工艺使用了需要在-78℃下反应，反应条件苛刻，后处理需过柱纯化，操作繁琐，制造成本高，产生大量废弃物，不适合工业化生产。

文献(Organic Letters.2013，15，1004–1007.)报道了类似的反应，以化合物4和2-[N, 正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶为原料，在六甲基二硅基胺基钾的作用下，在-78℃下，反应生成化合物5。

该工艺使用了需要在-78℃下反应，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。

文献(RSC Advances.2016，6，72458–72461.)也报道了类似的反应，以化合物6和N- 苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料，在六甲基二硅基胺基钾的作用下，在-78℃下，反应生成化合物7。

同样的，该工艺使用了需要在-78℃下反应，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。

因此，寻找一种反应条件温和，操作简单，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的合成方法是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于为了解决现有制备化合物1的反应温度过低，需特殊的制冷设备，纯化操作复杂，不适合工业化生产的缺陷，而提供1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5-二(三氟甲磺酸)的合成工艺，包括以下步骤：

以1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二酮和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料，在碱的作用下，反应生成化合物1反应液，反应温度为：-30～-15℃

优选的，反应结束后，酸水淬灭，静置分层，有机相减压浓缩至干得到化合物1成品。

本发明反应原理示意如下：