[发明专利]使用顺式氯米芬治疗雄激素剥夺疗法诱导的热潮红和骨丢失

说明书

本发明提供：1)治疗患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折、骨矿物质密度(BMD)的丢失和/或热潮红的方法；2)预防患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折、骨矿物质密度(BMD)的丢失和/或热潮红的方法；3)在患前列腺癌的雄性受试者中遏制或抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折、骨矿物质密度(BMD)的丢失和/或热潮红的方法；和4)通过向受试者施用包含顺式氯米芬或其药学上可接受的盐的药物组合物来降低患前列腺癌的雄性受试者中发展生雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折、骨矿物质密度(BMD)的丢失和/或热潮红的风险的方法。

本申请是申请日为2015年7月23日、申请号为201580040181.3、发明名称为“使用顺式氯米芬治疗雄激素剥夺疗法诱导的热潮红和骨丢失”的发明专利申请的分案申请。

背景技术

1.技术领域

本发明涉及预防和治疗患前列腺癌的男性中雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或骨矿物质密度(BMD)的丢失和热潮红。更具体地，本发明涉及治疗、预防、遏制、抑制患前列腺癌的男性中雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或BMD的丢失和热潮红或降低患前列腺癌的男性中发展雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或BMD的丢失和热潮红的风险的方法，包括将顺式氯米芬(cis-clomiphene(恩氯米芬))或其药学上可接受的盐施用至患前列腺癌的雄性受试者。

2.相关技术描述

前列腺癌是美国男性中最常诊断的非皮肤癌之一。治疗前列腺癌的方法之一是通过雄激素剥夺疗法(ADT)。雄性性激素、睾酮、刺激癌性前列腺细胞的生长，因此是前列腺癌生长的主要燃料。雄激素剥夺的目的是减少癌性前列腺细胞的睾酮的刺激。睾酮通常由睾丸产生，其响应于来自称为促黄体激素(LH)的激素信号的刺激，所述激素信号又由促黄体激素释放激素(LHRH)刺激。雄激素剥夺疗法通过双侧睾丸切除术在外科方面或通过LHRH激动剂或拮抗剂采用或不采用非类固醇抗雄激素如比卡鲁胺或恩扎鲁胺(enzalutamide)、或裂合酶抑制剂如阿比特龙在化学方面完成。

目前的研究表明，患有微转移疾病的(micrometastatic disease)患者的早期ADT可能确实延长了存活[Messing E M等人(1999)，N Engl J Med 34,1781-1788；Newling(2001)，Urology 58(Suppl 2A)，50-55]。此外，ADT被用于许多新的临床设置，包括在根治性前列腺切除术之前的新辅助治疗，用于在放射或手术后具有复发的高风险的患者的长期辅助治疗，用于辐射的新辅助治疗，以及辐射或手术后的生化复发的治疗[Carroll等人(2001)，Urology 58,14；Horwitz EM，等人(2001)，Int J Radiat Oncol Biol Phy March15；49(4)，947-56]。因此，更多的前列腺癌患者已经成为ADT的候选者并且正在通过ADT治疗。此外，这些前列腺癌患者比过去更早和更长时间进行ADT，ADT在某些情况下可以长达10年或更长时间。

不幸的是，ADT具有显著的不良副作用，如热潮红，骨质疏松，瘦肌肉质量(leanmuscle mass)减少，抑郁和其他情绪变化，性欲丧失和勃起功能障碍[Stege R(2000)，Prostate Suppl 10,38-42]。因此，ADT的并发症现在对患前列腺癌的男性的发病率(在一些情况下，死亡率)有显著贡献。

热潮红的特征在于面部和躯干温度升高的主观感觉，并且伴随着主要在面部，喉部和四肢的皮肤血管舒张，通常随后出现大量出汗。施用LHRH激动剂或拮抗剂后，血清促黄体激素和促卵泡激素的急剧下降以及睾酮和雌激素血液水平的快速和持续降低导致下丘脑儿茶酚胺、特别是去甲肾上腺素的释放。这些严重影响了上部下丘脑(upperhypothalamus)中的体温调节中心，导致异常和不良调节的周围血管舒张以及热潮红和出汗的发生。(Khan等人，2014，Trends Urol.Men's Health 5(1)，31-33)。