[发明专利]一种非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫疗法预后的方法

说明书

本发明属于免疫疗法预后的技术领域，尤其涉及一种非小细胞肺癌(NSCLC)患者免疫疗法预后的方法。本发明以基因NFE2L2和/或KEAP1作为生物标志物，检测所述生物标志物的是否发生突变，从而对非小细胞肺癌患者对免疫疗法，尤其是采用免疫检查点抑制剂(ICIs)的免疫疗法的敏感性进行预后。此外，本发明还提供了包括生物标志物检测试剂的试剂盒及其应用。采用本发明的方法或试剂盒可以准确预测NFE2L2和/或KEAP1突变的NSCLC患者中对ICIs免疫治疗敏感的群体，从而提高该类患者的免疫治疗的有效性临床获益。

技术领域

本发明属于非小细胞肺癌治疗预后的技术领域，尤其涉及一种非小细胞肺癌(NSCLC)患者免疫疗法预后的方法。

背景技术

NFE2L2(nuclear factor erythroid-2-related factor-2,encoding NRF2)是细胞抗氧化反应的关键转录因子。在稳态时，KEAP1通过其kelch结构域与NRF2的DLG和ETGE基序相互作用，通过KEAP1-CUL3-RBX1 E3泛素连接酶复合物负调控NRF2。许多研究已经揭示了KEAP1-NRF2系统在肿瘤发生过程中对肿瘤的预防和促进作用是一把“双刃剑”。NRF2在非转化细胞中的激活防止氧化应激引起的癌变。相比之下，新出现的证据表明，癌细胞中NRF2的激活促进了癌症的进展与转移，更重要的是导致化疗/放疗的耐药。因此，NRF2的过度表达与癌症的不良预后相关。因此，如何提高NFE2L2和/或KEAP1突变群体的治疗效果具有重要的临床意义，但迄今为止，在开发安全有效的肿瘤治疗用NRF2抑制剂方面的研究进展甚少。

而肿瘤免疫治疗现已发展得如火如荼，其中免疫检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1抑制剂)更是近年肿瘤治疗领域的“明星”药物，已进入非小细胞肺癌一线治疗。但是我们也要看到虽然免疫检查点抑制剂效果不错，但整体ORR依然只有20％左右，所以如何精准筛选获益人群成为临床医生迫切需要解决的问题。PD-L1,TMB(肿瘤突变负荷，tumor mutationalburden)以及MSI(微卫星不稳定，microsatellite instability)是三个获得FDA认可或NCCN指南推荐的免疫治疗生物标志物(biomarker)，但是这三个生物标志物各有优缺点。PD-L1作为免疫治疗biomarker应用最为广泛，PD-L1 IHC检测也被FDA获准作为Pembrolizumab一线用药的伴随诊断。但是，多个临床试验结果显示PD-L1表达对免疫治疗疗效的预测能力并不一致，部分PD-L1阴性患者依然能从免疫治疗获益，且持续缓解时间并不逊于PD-L1阳性患者；TMB同样是非小细胞肺癌NCCN指南推荐的免疫治疗biomarker，但是鉴于不同公司或实验室对于TMB算法的不同，TMB阈值难以建立共识；MSI已经作为肿瘤关键biomarker让FDA同意基于MSI状态，而不是组织病理类型，进行用药治疗，但是肿瘤中MSI-H比例太低，临床推广有一定局限性。最重要的一点就是现有研究(纳入11348例实体瘤)发现，PD-L1阳性、TMB高表达以及MSI-H三者重叠率仅为0.6％，提示任一biomarker单用都会遗漏很多潜在免疫治疗获益人群。所以需要进一步探索免疫治疗biomarker。

发明内容

为了解决上述问题，本发明前期基于少数肺癌患者队列的初步研究表明NFE2L2突变与高TMB值和PD-L1阳性密切相关。此外，最近在黑色素瘤中发现PD-L1是NRF2的直接转录靶点。所有这些早期证据暗示表明NRF2突变患者可能从ICIs中受益。本发明采用全面的群体分析来阐明NFE2L2和/或KEAP1突变对TMB状态和PD-L1表达的影响。与其他治疗方法相比，ICIs治疗延长了非小细胞肺癌(NSCLC)中NFE2L2和/或KEAP1突变患者的生存期。

第一方面，本发明提供了特异性检测NFE2L2基因突变、和/或特异性检测KEAP1基因突变的试剂在制备用于预测非小细胞肺癌(NSCLC)患者对免疫疗法的敏感性的试剂盒或装置中的用途。