[发明专利]一种NQO1激活型Combretastatin A4前药及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种NQO1激活型Combretastatin A4前药及其合成方法和应用，其中NQO1激活型Combretastatin A4前药的结构式为：，本发明还具体公开了该NQO1激活型Combretastatin A4前药的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。该前药对NQO1显示了高度的亲和性，可以在NQO1高度表达的肿瘤细胞中快速、高效的定向释放出活性药物Combretastatin A4，进而降低该药物对正常细胞的毒副作用并提高对肿瘤治疗的靶向效率，为抗肿瘤药物的开发提供了更多新的思路。本发明提供的NQO1激活型前药的合成方法简单，原料廉价易得，易于工业化生产和临床转化。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种NQO1激活型Combretastatin A4前药及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一，现在较为成熟的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗和药物治疗三类。近几年来，肿瘤化疗取得了很大的进步，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗效果还不尽人意，并且绝大多数抗肿瘤药物在抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，对正常组织和器官不可避免地产生损害或毒性作用，给患者带来极大的痛苦，有的甚至导致死亡，因此开发与研究新型有效的抗肿瘤药物是生物医药科研领域的重大课题和长期任务。

依赖还原型辅酶I(II)醌氧化还原酶1(NAD(P)H:quinone oxidoreductase l，NQO1)是真核细胞内普遍存在的一类黄素蛋白酶，它可以通过去电子还原反应参与体内多种醌类的代谢和醌类药物的生物激活过程。NQO1在多种实体肿瘤细胞中的表达远高于正常细胞。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达及其生物活化的特性,它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。

近年来，以苯醌、吲哚醌为载体的NQO1激活型前药以其良好的选择性和高效的抗癌活性引起人们的广泛关注，在肿瘤治疗领域显示出广阔的应用前景。NQO1激活型前药由触发基团、中间连接链和药效基团构成。触发基团决定着药物与酶的亲和性，其结构中的醌可被NQO1催化还原成酚的结构，继而引发一系列分解反应，释放出活性药物；中间连接链由可自我分解的结构片段构成，其决定药物的稳定性和释放度；药效基团为活性药物，决定着药物的抗癌活性。

Combretastatin A4(CA4)系从非洲灌木Combretum Caffrum的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物，它是强效小分子抗有丝分裂剂和肿瘤血管破坏剂。其磷酸酯的二钠盐Combretastatin A-4phosphate(CA4P)作为CA4的前体药物，极大地改善了CA4的水溶性和药代动力学性质，已于2013年7月被欧洲药品管理局授予孤儿药地位，用于治疗卵巢癌。本发明设计合成的NQO1激活型CA4前药对于解决CA4毒副作用，为其成为高效化疗药物提供了可能。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种NQO1激活型Combretastatin A4前药，本发明的另一目的在于提供了所述NQO1激活型Combretastatin A4前药的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的本发明采用如下技术方案，一种NQO1激活型CombretastatinA4前药，其特征在于该NQO1激活型Combretastatin A4前药的结构式如式I所示：

本发明还提供了上述NQO1激活型Combretastatin A4前药的合成方法，其特征在于具体过程为：

步骤S1：将3-甲基-3-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧环己-1,4-二烯-1-基)丁酸和氯甲酸异丁酯溶解于四氢呋喃中，再于0℃加入N-甲基吗啉反应30分钟，然后加入甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐进行过夜反应，反应结束后将反应液过滤、浓缩、纯化得到化合物II；