[发明专利]一种喹诺酮关键中间体绿色合成工艺

说明书

本发明涉及化学领域，具体涉及一种喹诺酮关键中间体绿色合成工艺，直接以胺交换副产物盐酸二甲胺水溶液为原料，在催化剂作用下胺化合成N,N‑二甲氨基丙烯酸酯，进一步的以取代苯甲酰氯和N,N‑二甲氨基丙烯酸酯作为原料，经缩合、胺交换一锅法合成喹诺酮中间体胺化物，合成工艺简单，反应收率高、杂质少，同时缩合反应接近等摩尔反应，与伯胺的胺交换为等摩尔反应，使用的三烷基胺、醇等均回收套用。

技术领域

本发明涉及化学领域，具体涉及一种喹诺酮关键中间体绿色合成工艺。

背景技术

喹诺酮类抗菌药已广泛用于我国医药领域。喹诺酮类抗菌素杀菌谱广，毒副作用小，且价格适中，为近年发展较快的一类抗菌素。我国已开发并投入量产的喹诺酮类抗菌素主要有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，约占国内喹诺酮类抗菌素的总产量的98％。喹诺酮类一般由含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后与哌嗪(或甲基哌嗪)缩合而得。我国是世界含氟药物和中间体产能最大的国家之一。其中间体N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯主要由德国拜耳公司上世纪80年代开始大量研究，并最终应用在莫西沙星的生产上。

各种酰氯与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯缩合、胺交换、环合、缩哌生产各类喹诺酮，基本主线在上世纪80年代即有文献及公开报道。应用取代氨基丙烯酸酯合成喹诺酮的报道最早出现在1946年的JACS。

N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成最早见于1932年的德国Annales de Chimie,报道中使用3-羟基丙烯酸乙酯钠盐与二甲胺盐酸盐在无水乙醇中反应，反应时间长(7-8小时),收率低(41％)，后处理困难。

Dynamit-Nobel诺贝尔火药公司(德国)于1988年获得美国专利US4772711，使用3-羟基丙烯酸乙酯钠盐与二甲胺盐酸盐在水中20-30度下反应，反应快，收率最高达到75％。所使用的3-羟基丙烯酸乙酯钠盐可以是一氧化碳或者甲酸酯与乙酸酯在醇钠下反应而成。

德国拜耳公司1991年获得美国专利US5030747，专利中指出诺贝尔公司以水为溶剂反应虽然2小时完成，但产物很难从体系中分离，损失很大。而且反应物3-羟基丙烯酸乙酯在水中很快降解，必须将两者之间的接触降至最低，对反应及工艺上造成很大的困难。而拜耳专利使用非质子性溶剂或与质子性溶剂混合溶剂，3-羟基丙烯酸乙酯钠盐与二甲胺盐酸盐是以固固形式反应，避免了3-羟基丙烯酸乙酯遇水降解的可能性，使收率达到90％以上。但是在实际考察中发现采用非质子性溶剂作为反应介质，理论上改善了上述不足，但实际上该反应是一种竞争反应，反应产生一分子产物的同时也会产生一分子水，所产生的水会使3-羟基丙烯酸乙酯分解，将阻止反应的进一步进行。而且由于是固固反应，对反应传质要求很高，不容易反应完全。

将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯与2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯缩合，进一步与环丙胺进行胺交换，即得环丙沙星胺化物，继续环合就得到环丙主环。该工艺在上世纪80年代由德国拜耳公司开发，最早1987年申请了加拿大专利CA1333715，各步都使用了不同的溶剂，总收率在70％以上。2001年获得的美国专利US6229017中，拜耳公司改进了工艺，使用了同一种非极性或微极性溶剂进行多步反应合成主环，使流程简单，收率提高，为国内外普遍采用。

但是现有工艺最主要的缺点如下：

1)胺交换(详见反应式4)产生的二甲胺处理极其困难，常规方法是用盐酸使二甲胺变成二甲胺盐酸盐水溶液分离出来，但该溶液中的二甲胺几乎不能被生化池中的细菌降解；另一方法是去除水份使其成为二甲胺盐酸盐固体，由于纯度不高，没有进一步的利用价值，因此最终仍然会成为不能被降解的、对环境影响极大的氨氮污染物；现有技术使用盐酸二甲胺水溶液合成N,N-二甲氨基丙烯酸酯收率低、杂质多、存在副反应；

2)胺交换存在着反应平衡关系，反应不完全；

3)工艺条件苛刻，易发生副反应导致产率低，三废量大，不适合于工业生产；

4)生产过程中大量酸洗碱洗，产生大量的高盐高COD废水。