[发明专利]一种喷他佐辛前药、其制备方法及其用途

说明书

本发明公开了一种式(Ⅰ)喷他佐辛前药、其制备方法、并包含其药物制剂的医药用途，其中R为氢或氘。本发明的前药化合物，室温下水溶解度提高20倍以上且化学稳定，延迟了起效时间及延长了药效，同时较低的剂量产生相同的母体药物血液浓度，具体广阔的临床运用前景。

一、技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种喷他佐辛酯、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。

二、背景技术

喷他佐辛，1967年由英国斯德林温斯洛伯集团(SteringW inthropGroup LTD)研制成功上市。喷他佐辛(pentazocine，又称为戊唑星，镇痛新)是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合性的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。

喷他佐辛，化学名为(2R，6R，11R)-顺式-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，其结构式如下：

喷他佐辛是具有高脂溶性的阳离子药物。喷他佐辛与布托啡诺及纳布啡等其他混合性的阿片受体激动拮抗剂不同，它是上述三者中唯一可以使收缩压升高的阿片受体激动拮抗剂。喷他佐辛临床应用广泛，大量的研究证实其镇痛效果确切，且不良反应少。

喷他佐辛药理作用和临床应用按等效剂量计算，本药的镇痛效力为吗啡的1/3，一般皮下或肌内注射30mg的镇痛效果与吗啡10mg相当。其呼吸抑制作用约为吗啡的1/2；增加剂量至30mg以上，呼吸抑制作用并不按比例增强；用量达60～90mg，则可产生精神症状，大剂量纳洛酮可对抗之。本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对胆道括约肌的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。对心血管系统的作用不同于吗啡，大剂量反而增快心率，升高血压。对冠心病患者，静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张末期压，因而增加心脏作功量。本药能提高血浆中去甲肾上腺素水平，这与它兴奋心血管系统的作用有关。由于本药尚有一定的拮抗μ受体的作用，因而成瘾性很小，在很多国家的药政管理上已列入非麻醉品。本药能减弱吗啡的镇痛作用；对吗啡已产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。它拮抗吗啡类抑制呼吸的作用不明显。适用于各种慢性剧痛，口服及注射后吸收均良好，肌内注射后0.25～1小时达血药浓度峰值。口服后，在肝中的首过消除显著，进入全身循环的镇痛新不到20％，故口服后需1～3小时才达血药浓度峰值，口服后作用持续5小时以上。

喷他佐辛在国外应用的临床经验已有数十年，但国内近几年才开始应用，其临床经验尚少，尤其是术后镇痛的应用目前仍处于摸索阶段，仍缺乏大样本多中心的临床研究。

用于口服的盐酸喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂，口服用药因首过代谢的影响，生物利用度较低，只有约18％～22％。

针对酚类的前药改造，比较理想的方法就是形成其氨基甲酸酯型前药，该类结构能够表现出良好的化学稳定性，并在体内经酶或非酶途径逐渐代谢为原药，呈现较为合理的药物代谢动力学行为。成功上市的氨基甲酸酯型前药，比如β2-受体激动剂班布特罗系特布他林的双氨基甲酸酯前药，其作用时间显著延长，然而他们的水溶性均减小。

一种在实验模型中测试时具有优良的生物活性和安全性的药物当对人类个体给药时可能会活性较弱和/或毒性较强。这种不一致的可能原因之一是分子可能无法以治疗浓度到达作用靶部位和/或在一种或多种组织中累积到毒性水平。这种体外和体内模型之间以及试验物种和人之间的药代动力学差异可能明显限制某些化合物的治疗应用，对药物开发造成挑战。