[发明专利]阿达帕林和抗增殖药物联合在制备预防或治疗血液系统肿瘤药物中的应用

说明书

阿达帕林和抗增殖药物联合在制备预防或治疗血液系统肿瘤药物中的应用。特别是指在制备预防或治疗淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤药物中的应用。所述的抗增殖药物是指其他与阿达帕林不发生拮抗作用的抗增殖药物。其他药物包括：红霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷、长春新碱、利妥昔单抗、硼替佐米、那度胺、泊马度胺、沙利度胺、硼替佐米、卡非佐米、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、帕比司他、氮芥、长春碱、依托泊苷、多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪、丙卡巴肼和泼尼松。本发明是一个具有明显抗血液系统肿瘤活性的药物，并为血液系统肿瘤的治疗提供新的用药选择。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及阿达帕林和其他与该药物不发生拮抗作用的抗增殖药物联合在制备预防或治疗血液系统肿瘤药物中的应用，特别是阿达帕林治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤中的新用途。

背景技术

细胞异常增殖性疾病是世界范围内的公共健康问题，我国作为人口大国，包括癌症在内的细胞异常增殖性疾病患者呈现逐年增加的发展趋势。尽管目前国内外在相关新药研发领域的投入越来越多，药物治疗的选择也呈多样化的发展，但目前临床上细胞毒类药物仍然是治疗细胞异常增殖性疾病的主力军。维A酸类药物应用于临床多年，该类药物主要通过激活维A酸受体（retinoid acid receptor，RAR）及维A酸X受体（retinoid Xreceptor，RXR）而发挥作用，具有体外抑制多种类型细胞增殖、诱导细胞分化和凋亡的作用，同时在临床治疗血液系统疾病和实体瘤方面也取得了一定的研究成果，如全反式维甲酸广泛应用于急性早幼粒白血病的临床治疗，疾病缓解率高，不良作用少；贝扎罗汀是美国FDA批准首个用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的维A酸类药物。

阿达帕林是第三代合成的维A酸类药物，临床上其主要用于寻常型痤疮的局部治疗（美国专利US07642288B2）。此外，中国专利（CN 1642538A）授权阿达帕林可用于治疗痤疮、牛皮癣和角化症等。阿达帕林的抗肿瘤药效活性研究中，有文献报道发现，阿达帕林可通过诱导细胞G1期周期阻滞和凋亡发挥抗结直肠癌的作用（Adapalene inhibits theactivity of cyclin-dependent kinase 2 in colorectal carcinoma. Mol Med Rep.2015,12(5):6501-650）。此外，相关专利申报阿达帕林可用于部分实体瘤的治疗，包括肺癌、头颈癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、大肠癌和胶质瘤等（CN 103961342 A、US20160113895A1和US20170181988A1）。

阿达帕林作为皮肤科常用药物，其前期研究或专利仅仅针对以痤疮为主的皮肤病和部分实体肿瘤的治疗。有文献表明，目前绝大多数维A酸类药物通过诱导G1期细胞周期阻滞发挥抗肿瘤作用。研究发现，阿达帕林不同于其他维A酸类药物，该药物可特异性诱导细胞周期阻滞于S期，引起细胞DNA断裂损伤，促进细胞凋亡。因此，阿达帕林在治疗血液系统肿瘤及皮肤纤维化等细胞异常增殖性疾病方面具有极大的治疗优势。因此，基于S期周期阻滞的作用机制，阿达帕林对于细胞异常增殖性疾病的治疗同样具有十分重要的临床意义。

发明内容

本发明是针对阿达帕林和其他与该药物不发生拮抗作用的抗增殖药物联合在制备预防或治疗血液系统肿瘤药物中的应用，特别是阿达帕林预防或治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤中的新用途。是阿达帕林基于S期阻滞药效用于预防或治疗血液系统肿瘤药物的一种新的医药用途。

完成上述发明任务的技术方案是：一种阿达帕林和抗增殖药物联合在制备预防或治疗血液系统肿瘤药物中的应用。

所述的阿达帕林为：6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘羧酸，或其盐单药或联合用于制备预防或治疗血液系统肿瘤药物的药物的新用途。

其中阿达帕林具有下列结构式：

所述阿达帕林包括阿达帕林的盐。