[发明专利]KDM5A基因和ATRX基因的应用

说明书

本发明涉及药物技术领域，公开了KDM5A基因和ATRX基因的应用。本发明通过以患者的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)作为疗效指标，验证了KDM5A基因和ATRX基因变异与西奥罗尼疗效的关联性，对KDM5A基因和ATRX基因突变信息的检测，可以指导西奥罗尼的临床用药和评价其对小细胞肺癌的疗效。

本申请要求于2019年3月25日提交中国专利局、申请号为201910228411.9、发明名称为“KDM5A基因和ATRX基因的应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及KDM5A基因和ATRX基因的应用。

背景技术

肺癌发病率及死亡率均高居恶性肿瘤第一位，小细胞肺癌(small cell lungcancer，SCLC)占肺癌总数的10％～15％，其临床特点和生物学行为异于其他类型肺癌，表现为倍增时间短，早期易发生转移，恶性程度极高。未接受治疗的患者常在2～4个月内死亡，尽管初治患者对化疗较敏感，但很容易产生耐药性和复发，且对二线化疗药物相对不敏感，预后较差。确诊30％～40％的患者处于局限期，60％～70％的患者处于广泛期。局限期长期生存率在20％，广泛期则在2％。

依托泊苷/顺铂(EP)方案是目前SCLC主要化疗方案，III期临床研究结果显示，在局限期SCLC患者中，EP方案的2年和5年生存率优于环磷酰胺/表阿霉素/长春新碱方案(25％比10％，8％比3％)；对于广泛期SCLC患者，EP方案同样可以带来生存获益。后续的一系列研究亦证实了EP方案的有效性，因此EP方案成为SCLC的标准一线化疗。

伊立替康/顺铂(CPT-11/DDP，IP)方案组和EP方案组，结果显示，两组患者的客观缓解率(ORR)分别为84.4％、67.5％(P＝0.02)，中位生存期分别为12.8个月、9.4个月(P＝0.002)。拓扑替康联合最佳支持治疗组总生存期、生活质量及症状的改善均明显优于单用最佳支持治疗组，拓扑替康也成为SCLC的二线化疗药物。总体而言，SCLC缺乏有效的治疗手段，在常规EP或IP方案失败后，二线可选方案较少(如拓扑替康、紫杉醇等)，且二线治疗失败后，NCCN等指南只推荐支持治疗或临床研究。因此小细胞肺癌，需要探寻更高疗效的治疗方案。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供KDM5A基因和/或ATRX基因作为生物标志物在评价西奥罗尼疗效或指导西奥罗尼用药中的应用。

中文通用名为西奥罗尼的化合物目前处于临床试验阶段，其化学名为N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘酰胺，其结构式如式(I)所示：

本发明以西奥罗尼胶囊针对复发难治的小细胞肺癌进行Ib期临床试验，通过对血浆游离肿瘤DNA(ctDNA)的检测分析，对548个肿瘤相关基因进行了疗效相关生物标志物的伴随研究。所有患者在入组前均提取血液样品，对肿瘤相关基因的基因序列检测，包括基因突变和拷贝数异常。检测结果选取了所有突变发生率0.4％以上的基因，以患者的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)作为疗效指标，分析肿瘤相关基因异常与西奥罗尼疗效的关联性。结果显示，在548个肿瘤相关基因中，只有KDM5A基因和ATRX基因与西奥罗尼疗效有显著的关联性。

具体试验结果表明，KDM5A基因和ATRX基因的变异分别与西奥罗尼在小细胞肺癌患者中的PFS和ORR存在显著相关性。其中，中位PFS在KDM5A基因突变患者中为145天，野生型患者中为27.5天，P值为0.0087；在以客观缓解(PR)和非缓解(SD+PD)作为疗效评价指标时，ATRX基因突变患者的疗效评价显著优于野生型患者，P值为0.0031。