[发明专利]奥拉帕尼的晶型I及其制备方法

说明书

本发明涉及奥拉帕尼的晶型I及其制备方法。具体的，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°处具有特征峰。本发明提供的晶型I稳定性更好，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及奥拉帕尼的晶型I及其制备方法。

背景技术

奥拉帕尼首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发，被阿斯利康收购后，继续研发的一款治疗卵巢癌的药物。2014年12月19日奥拉帕尼在美国获得FDA批准上市，是FDA批准的首款专门用于BRCA突变的卵巢癌患者的靶向药物，适用于先前经历过化疗治疗的患者。在临床前模型中已被证明，奥拉帕尼是一种首创口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。

奥拉帕尼的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其结构如式(I)所示：

KuDOS(库多斯)药物有限公司在专利CN101528714B公开了奥拉帕尼的游离碱晶型A和一个溶剂合物晶型，在CN101821242B公开了奥拉帕尼的游离碱晶型L。尚无其他公司公开奥拉帕尼的晶型专利。

固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。因此，有必要对式(I)化合物进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。

本发明的发明人开发出了一种奥拉帕尼的新晶型，该新晶型稳定性更好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法所用溶剂无毒环保，对未来该药物的优化和开发具有重要价值，为药物固体制剂提供一个更好的选择。

发明内容

本发明的一个目的是提供奥拉帕尼的一种新晶型，命名为晶型I。

具体的，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.7°±0.2°、20.2°±0.2°、21.0°±0.2°处具有特征峰。

本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

本发明提供的晶型I，其特征在于，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

本发明提供的晶型I，其特征在于，其热重分析图基本如图3所示。

本发明的另一个目的是提供一种奥拉帕尼的晶型I的制备方法，其特征在于，将奥拉帕尼的固体置于纯水或含水溶剂中搅拌得到。

更进一步的，所述含水溶剂，包括含水体积不小于80％的混合溶剂。

更进一步的，所述含水溶剂，其特征在于，包括醇类、酮类、醚类、烷烃类、芳香类溶剂。

本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，包含有效量的奥拉帕尼的晶型I共晶，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

更进一步的，本发明所述的药用组合物中，奥拉帕尼的晶型I可用于制备治疗癌症药物制剂中的用途。

更进一步的，所述癌症包括但不限于黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺癌。

本发明的有益效果为：