[发明专利]一种硝苯地平的制备方法

说明书

本申请提供一种硝苯地平的制备方法，属于有机药物合成技术领域。硝苯地平的制备方法，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，中间体邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3‑氨基巴豆酸甲酯在C₁‑C₄的低级脂族醇类溶剂中发生加成反应得到硝苯地平。加成反应时间明显缩短，尤其使硝苯地平粗品的特殊杂质含量显著下降，因而大幅度简化了后续精制过程，为本品未来的批量生产提供了一种高效、简便的新方法。

技术领域

本申请涉及有机药物合成技术领域，具体而言，涉及一种硝苯地平的制备方法。

背景技术

硝苯地平(Nifedipine)是目前临床上应用最广泛的二氢吡啶类降压药物之一。化学名为：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基-)-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，化学结构式如下：

由于硝苯地平的分子结构中二氢吡啶环上共有两对左右对称结构的边链—二甲酸二甲酯和二甲基，因而硝苯地平的常用合成路线为一步合成法。即经典的Hantzsch二氢吡啶合成法的一个具体应用。合成路线如下：

在实际应用中，由于氨水碱性偏强，会发生较多的副反应，从而生成较多的副产物，故多使用碱性偏弱的碳酸氢铵、醋酸铵替代氨水，可以使硝苯地平的产物纯度提高，但提高不明显。

于是，后续研究者采用3-氨基巴豆酸甲酯代替上述氨化试剂，并采取错时加料的方法，希望最大程度地减少副产物的产生。如CN1190422C先将邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯发生Knovennogel缩合反应，使生成邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯中间体，再将3-氨基巴豆酸甲酯加入此反应液中，在同一溶液中，使3-氨基巴豆酸甲酯与硝苯地平中间体发生环合反应生成目标产物硝苯地平。反应式具体如下：

这种错时加料、“两步反应一锅烩”的工艺相较于上述“一步反应一锅烩”的工艺，产品纯度有明显提高。如中国药典(2015年版)中载明的两个氧化性杂质含量均能控制在药典规定限度以下，但残余的起始原料—邻硝基苯甲醛(基因毒性杂质)含量仍然有偏高的情况。原因是：虽然采取了错时加料措施，却未将第一步反应产物硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)自第一步反应液中沉淀分离出来，则第一步反应中未作用的剩余起始原料(邻硝基苯甲醛)及其他更多的未知工艺杂质继续被留在下一步反应的反应液中。而且残留的邻硝基苯甲醛很可能与3-氨基巴豆酸甲酯发生如下副反应：

此杂质在且在后续精制过程中较不易清除，并成为成品中最常见的工艺杂质之一。尤其是继续留在硝苯地平粗品中的邻硝基苯甲醛很难在后续精制过程中被充分清除，或即使清除充分，却会导致不应有的产品损失，从而降低收率。

为了充分降低起始原料邻硝基苯甲醛在终产品中的残留量，并避免其与第二步反应试剂—3-氨基巴豆酸甲酯发生不应有的副反应，将硝苯地平现有的“一步反应一锅烩”或“两步反应一锅烩”方法改变为“两步反应两锅烩”的新工艺，将成为合成药用级硝苯地平的一种新途径。

发明内容

本申请的目的在于提供一种硝苯地平的制备方法，以便使硝苯地平粗品中基因毒性杂质(邻硝基苯甲醛)含量达标，从而避免粗品精制过程中不应有的产品损失，同时又能较大幅度地缩短反应时间，提高生产效率。

本申请实施例提供一种硝苯地平的制备方法，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，中间体邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯在C₁-C₄的低级脂族醇类溶剂中发生加成反应，得到硝苯地平。

使用上述含氮杂环羧酸催化剂，使邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯反应生成硝苯地平，在缩短反应时间的同时，降低了粗品中基因毒性杂质(邻硝基苯甲醛)残留量，从而可省去为降低基因毒性杂质残留量而设置的繁复的后续纯化过程，达到简化工艺、提高收率的双重效果。