[发明专利]一种3,3-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种式(I)所示的3,3‑二氟‑4‑氨基哌啶化合物类及其衍生物的制备方法，该化合物具有如下结构：其中R是氢、C₁‑C₉烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R²CO或R³OCO；R²是C₁‑C₉烷基、芳基或苄基，R³是C₁‑C₉烷基、芳基或苄基；所述化合物类及其衍生物的制备方法包括以下步骤，从3，3‑二氟‑4‑羟基哌啶结构出发，引入磺酰氧基离去基团，再经叠氮(N₃)基取代以及叠氮还原步骤制备而成。其中以光学纯3,3‑二氟‑4‑羟基哌啶及其衍生物为起始原料，经过上述转化则最终得到构型翻转的光学纯3,3‑二氟‑4‑氨基哌啶及其衍生物。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体的涉及一种3,3-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物的制备方法。

背景技术

哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体，在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。普遍认为，在药物中引入氟原子可以提高药物的代谢稳定性，脂溶性，调节官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合程度。将氟原子引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，因而在新药开发方面有着明显的优势。合成的氟取代的哌啶类结构，尤其是能用化学方法获得手性的产品，在药物分子中同样也有非常广泛的应用。

3,3-二氟-4-氨基哌啶结构在药物设计中是一类非常重要的结构单元，例如，具有3,3-二氟-4-氨基哌啶结构的化合物A是一种非常有效的组蛋白精氨酸转移酶1(CARM1)活性抑制剂，而CARM1能够使多种蛋白质底物甲基化，是多种肿瘤相关转录因子的共激活因子，在多种肿瘤中表达异常，尤其是在乳腺癌的发病发展中起着重要的作用(WO2016/44641,2016,A2)。又如，有专利报道合成了一系列基于3,3-二氟-4-氨基哌啶母核的化合物B(WO2016/126869 A1)，进一步的研究表明这一类化合物是有效的NR2B受体拮抗剂。许多研究已经表明N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体在突触可塑性和学习记忆过程中起着重要的作用，尤其是其中NMDA受体的2型受体B亚单位(N-methyl-D-aspartate receptor 2B，NR2B)。因此，上述化合物在治疗中枢神经系统紊乱导致的疾病，如阿尔茨海默症、抑郁症等都表现出很好的初步结果。

对于3,3-二氟-4-氨基哌啶结构的合成，尤其是对于4位氨基为手性的情况，合成的方法报道很少。通常的合成选用3,3-二氟哌啶酮为起始原料，经过与苄胺反应还原氨化再氢化脱去苄胺的方式来实现制备(方法1)(WO2018/106818,2018,A1；WO2016/44641,2016,A2；WO2013/171694,2013,A1)。

专利(EP2123651,2009,A1)也报道了一种3,3-二氟哌啶酮出发，经过羟肟的中间体来还原的方法来制备(方法2)，可以得到中等的收率。

而相应的，对于4-位手性胺的产品的制备，专利(WO2016/126869,2016,A1)报道了一种采用引入手性苯乙胺的方法进行还原氨化的方法(方法3)，得到的一组非对映异构体进而通过柱色谱分离，最后氢化脱去苄基得到目标产物。可以同时获得一组对应异构体并且有着中等到良好的收率。但是其中间体非对映异构体的胺需要硅胶柱纯化分离，再进行结晶纯化的方法来确保最终产品的光学纯度。