[发明专利]一种抗真菌的药物组合物及互动抗真菌活性测定方法

说明书

本发明属于抗真菌治疗技术领域，公开了一种抗真菌的药物组合物及互动抗真菌活性测定方法，抗真菌的药物组合物由抗真菌性的A药物以及协同性的B药物组成；真菌抑制浓度系数FICI＝(药物组合物中A药物的MIC/A药物单独使用时的MIC)+(药物组合物中B药物的MIC/B药物单独使用时的MIC)≤0.5。本发明能够有效减少药物雷帕霉素的最小抑菌浓度，能够显著提高雷帕霉素的抗真菌效果，从而减少抗真菌治疗过程中雷帕霉素的用量，进而减少其毒副作用，有效控制免疫抑制继发的真菌感染，能够扩大现有抗真菌药物储备池，并为器官移植术后等服用免疫抑制剂患者伴继发性真菌感染提供新的用药依据。

技术领域

本发明属于抗真菌治疗技术领域，尤其涉及一种抗真菌的药物组合物及互动抗真菌活性测定方法。

背景技术

目前，真菌感染包括发病率高但危害较轻的浅部真菌感染和发病率较低但危害严重的深部真菌感染。由于近些年抗生素的滥用，器官移植及介入治疗的广泛开展及肿瘤与免疫力低下患者的增多，机会性真菌感染的发病率不断上升，使真菌感染的治疗面临严峻的挑战。虽然不断有新的抗真菌药物问世，为抗真菌治疗提供了新的契机，但现有抗真菌药物具有毒副作用大、不良反应多等弊端，同时耐药报道也逐渐增加。因此需要发展新的抗真菌治疗方法，扩大现有的抗真菌药物储备池。

雷帕霉素，又称西罗莫司，是20世纪70年代发现并分离得到的大环内酯类次级代谢产物，最初用于治疗白色念珠菌引起的感染。随着使用的广泛，雷帕霉素被发现具有良好的免疫抑制作用，并被“美国食品与药品管理局(FDA)”批准用作“免疫抑制剂”上市。雷帕霉素在临床试验中显示出强大的免疫抑制作用，现多联合用药作为维持移植器官，特别是肾移植的免疫抑制的药物，而其抗真菌的应用随着新一代抗真菌药物的出现而逐渐被忽视。

伊维菌素同属于大环内脂类化合物，是控制寄生虫感染的最重要的人类和动物药物之一，其发现者曾因此获得了2015年诺贝尔生理学医学奖。伊维菌素最主要的作用是抗寄生虫感染，具有显著的抗盘尾丝虫引发的河盲症及淋巴丝虫引发的象皮肿的作用，也可以作用于班氏丝虫成虫、蛔虫、肠类圆线虫及疥虫等土壤传播寄生虫及体外寄生虫。伊维菌素不易通过血脑屏障，因而具有广泛的安全性。伊维菌素虽然与大环内脂类抗生素结构类似，但对大多数细菌缺乏活性，其抗真菌性能非常微弱，无法单独表现出抗真菌能力。

综上所述，现有技术存在的问题是：(1)现有技术中存在的抗真菌药物组合匮乏，近年来少有新的抗真菌药物及组合制剂问世，具有新型作用靶点的抗真菌药物几乎没有更新，导致了抗真菌药物储备不足的现状。

(2)现有抗真菌药物毒副作用较大，且毒副作用大多为剂量依赖性。现有抗真菌药物的毒副作用主要包括：局部反应，如刺激痛、灼烧痛、红肿、瘙痒及过敏反应；全身反应，如发热、消化道症状、神经症状、贫血等，极大地限制了传统抗真菌药物的使用。

(3)传统药物的持续使用导致真菌耐药现象严重。通常情况下，白色念珠菌对唑类耐药现象比较罕见(1.4％)。而近年来越来越多的证据表明真菌对一线抗真菌药物，如唑类与棘白菌素类耐药逐渐增多，部分真菌甚至出现了对杀菌性药物的耐药。

解决上述技术问题的难度：(1)新型抗真菌药物的研发。研发新型药物难度非常大，首先需明确新型药物的作用靶点及相关机制，这是非常复杂的；此外，新型药物研发后上市需经过体外实验、动物实验、人体实验等复杂的流程，结合商业价值及审批流程，其过程非常漫长。

(2)增大药物剂量。增大药物剂量可在一定程度上加强药物的作用效果，而此时药物剂量依赖的毒副作用也会随之增加，为治疗过程带来隐患。同时部分药物溶解性较差，无法通过增加药物剂量来产生更高的作用效果。