[发明专利]一种治疗心肌缺血再灌注损伤的ALDH2活化线粒体制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种治疗心肌缺血再灌注损伤的乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)活化线粒体制剂及其制备方法和应用。本发明首次通过小分子激活剂Alda‑1激活心肌细胞线粒体中的ALDH2，分离心肌细胞线粒体实施心肌缺血再灌注损伤移植，发现ALDH2活化的线粒体能显著增加心肌细胞产能，降低心肌缺血再灌注损伤后的心肌细胞凋亡，改善心肌缺血再灌注损伤，表明心肌细胞分离后先给予Alda‑1处理所得的线粒体制剂可以增强治疗效果，对于临床上急性心肌梗死病人血管再通时实施ALHD2活化的线粒体移植能够保障心肌供能，改善心肌收缩舒张功能，降低再灌注损伤，抑制心衰发生。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地说，涉及一种治疗心肌缺血再灌注损伤 的ALDH2活化线粒体制剂及其制备方法和应用。

背景技术

冠心病与急性心肌梗死等缺血性心血管疾病是当今世界威胁人类健康的 最主要杀手，临床上经皮冠状动脉介入治疗实现及时的血管再通能够有效改善 患者心肌功能。但是，患者接受血运重建治疗后会发生心肌缺血再灌注损伤 (ischemia and reperfusion，IR)，这是接近10％的急性心肌梗死病人在出院后 1年内发生死亡，约20％的存活患者发生慢性心力衰竭的主要原因。心肌细胞 中存在大量的线粒体以维持心脏正常功能，心肌梗死导致的心肌细胞供氧不足 通过引起氧化应激及线粒体中间代谢产物积累严重损伤心肌细胞线粒体的结 构和功能，对此类患者实施血管再通能够有效的增加心肌细胞的供氧量减缓缺 血引起的心肌细胞损伤，但是已受损的线粒体会导致心肌细胞活力和收缩功能 恢复异常，并且该过程会引起线粒体的再度损伤。因而，此过程对血运重建患 者进行线粒体移植有望改善病人的心肌细胞能量代谢，进而增加心肌细胞的再 生和收缩能力。

期刊文献(杨世锋,孙超,王玉佩,等.线粒体移植在治疗线粒体缺陷疾病 中的研究进展[J].生物化学与生物物理进展,2018,45(3):297-304.)公开了 “James课题组利用离体兔心脏左前降支动脉结扎方式制造心肌缺血再灌注损 伤模型，并对线粒体移植保护功能进行了评价。心肌缺血29min后，在缺血 区域注入浓度为(7.7±1.5)×10⁶/mL的正常线粒体进行干预。结果显示，再灌 注120min后，线粒体移植处理组的左心室舒张压和收缩后收缩分别显著提高 到正常状态下的75％和83％，趋于正常水平。TTC染色显示线粒体移植处心 肌梗死面积较模型组明显减小，保护效果显著。随后，又有人在兔和猪体内心 脏模型中进行验证，均发现线粒体移植在心脏缺血/再灌注损伤保护中有明显 效果。”。

虽然线粒体移植具有极其广泛的应用前景，如何改善外源线粒体移植后对 损伤心肌细胞的修复能力是线粒体移植策略的关键限制因素。