[发明专利]一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物

说明书

本发明涉及一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。该化合物具有如通式(I)所示的结构：该化合物对如水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、柑桔溃疡病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、苹果溃疡病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病原菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌等均具有较好的抑制效果。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一类含腙结构单元的喹唑啉酮衍生物结构及其应用。

背景技术

植物致病菌每年对农业生产造成巨大的损失，比如水稻白叶枯病菌(Xoo)、猕猴桃溃疡病菌(Psa)和柑橘溃疡病菌(Xac).以水稻白叶枯病菌为例，它通过侵害水稻输管系统和木质部组织引起水稻细菌性枯萎病，造成水稻减产或枯死。加之植物病原体对已有的抗菌剂耐药性的产生，因此发现新的高效、低毒、克服耐药性的药物小分子显得尤为重要。

喹唑啉酮及其衍生物作为重要的药效团，具有广泛的药理活性[2]，如抗菌药氟喹唑(Fluquinconazole)、抗肿瘤药诺拉曲特(Nolatrexed)[4]和雷替曲塞(Raltiterexed)、肌松药氟喹酮(Afloqualone)、镇静药安眠酮(Methaqualone)等。鉴于喹唑啉酮在抗菌方面的优良活性，一直是药物合成化学家们关注的热点之一。此外，腙类结构因含有-NHN＝CH-结构，具有较强的配位能力、多样的配位方式和特殊的生物活性，在许多抗菌农药小分子中都含有此类结构片段，如杀菌剂醌肟腙(Benquiox)、嘧菌腙(Ferimzone)等。为了寻找高效杀菌的活性化合物，本发明以喹唑啉酮为骨架，亚甲基氧基苯为连接链，将可能提高目标化合物生物活性的腙结构引入到此体系中，合成含腙结构单元的喹唑啉酮类化合物，考察其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。

喹唑啉酮衍生物的生物活性研究进展如下：

2016年Sojitra等[Sojitra,N.A.；Dixit,R.B.；Patel,R.K.；Patel,J.P.；Dixit,B.C.；Yang,S.Classical and microwave assisted synthesis of new 4-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylazo)-N-(2-substituted-4-oxo-4H-q uinazolin-3-yl)benzenesulfonamide derivatives and their antimicrobialactivities.J.Saudi Chem.Soc.,2016,20,S29-S37]合成了一系列磺酰胺取代的喹唑啉酮衍生物，活性测试结果表明，化合物表现出中等至优异的抗菌活性，最低MIC值为20～150μg/mL，并发现其抗真菌活性优于细菌。

2017年Wang等[Xiang,W.；Cheng,H.T.；Guo,L.W.；Jie,F.L.Novel 4(3H)-Quinazolinone Derivatives Containing an Isoxazole Moiety:Design,Synthesis,andBioactivity Evaluation.J.Heterocyclic Chem.,2017,54,3220-3226]合成了一系列含有异恶唑结构的喹唑啉酮类化合物，评价其对水稻白叶枯(XOO)的抑菌活性，在200μg/mL时抑制率为100％，优于对照药叶枯唑(72％)和噻菌铜(35％)。

2017年Marzouk等[Marzouk,M.I.；Shaker,S.A I.；Farghaly,T.A.；EI-Hashash,M.A.；Hussein,S.M.Synthesis of Some Novel Quinazolinone Derivatives withAnticipated Biological Activity.J.Heterocyclic Chem.,2017,54,3331-3341]设计合成了一系喹唑啉酮衍生物，对抗肺炎链球菌，白地霉表现出较高的抑菌活性，结果表明，其IC₅₀值分别为10.6、13.4、μg/mL。