[发明专利]与cN-Ⅱ结合的模拟肽及其制药用途

说明书

本发明涉及一种与cN‑Ⅱ结合的模拟肽，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1‑SEQ ID NO:10所示。模拟肽可以和cN‑Ⅱ相结合，并对cN‑Ⅱ有拮抗作用。本发明提供的以SEQ ID No.1所示为代表的模拟肽cNMP可抑制cN‑Ⅱ在Jurkat细胞的高表达，联合培养能有效提高araC、6‑MP作用下细胞的增殖抑制率和凋亡率，以减少核苷类似物如araC、6‑MP在治疗ALL疾病耐药性以及疾病复发。

技术领域

本发明属于生物技术医学领域，涉及一种与cN-Ⅱ结合的模拟肽，还涉及模拟肽在制备 核苷类似物耐药性病症相关药物中的应用。

背景技术

II急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是儿童时期最常见的血液系 统恶性肿瘤，是造血系统的恶性增殖性疾病，成为儿童恶性肿瘤死亡的主要原因。表现为白 血病细胞停滞在细胞发育的不同阶段，失去分化成熟的能力，恶性增殖。其恶性克隆的白血 病细胞不仅使骨髓和其他造血组织的正常造血受到抑制，更可进一步浸润其他器官和组织， 临床表现起病急、进展快、病情凶险，严重危害患儿生活质量和寿命。化疗是目前最主要的 治疗手段，治愈率仅为40％，有约20％的儿童患者出现耐药和复发，部分患儿对化疗药物耐药， 患儿接受了过高强度的化疗。因此，对此部分寻找新的治疗途径与方案，提高的总体治愈率， 减少化疗药物的不良反应，提高患儿及家属的生活质量、降低死亡率和改善远期预后，成为 当今血液学研究的热点和急待突破的难题。

核苷类似物是治疗ALL的重要化疗药物，其作为前体在细胞内经激酶磷酸化生成活性代谢 抑制细胞增殖并杀灭肿瘤细胞。cN-Ⅱ(cytosolic 5’-nucleotidase-Ⅱ)是胞浆5’-核苷酸酶的一种， 其编码基因为nt5c2(位于10q24.32)，此蛋白由561个氨基酸组成，包含4个相同的亚基，分子 量为65kD，具有高度保守性，与其他哺乳动物的cN-Ⅱ蛋白相比，至少有95％的同源性。cN-Ⅱ 兼具水解酶及磷酸转移酶的活性，可催化嘌呤核苷酸的脱磷酸水解反应，亦可催化核苷的磷 酸化反应。经多研究发现cN-Ⅱ可从5’端水解单磷酸化的核苷类似物，使其活性代谢产物在胞 内的浓度降低进而耐药；且细胞与组织实验均证明此类药物的耐药与cN-Ⅱ异常表达密切相 关。近年来，多项研究显示nt5c2和cN-Ⅱ高表达是白血病患者核苷类似物化疗药耐药和治疗 复发的重要原因，进一步有Jurkat细胞试验证实6-巯嘌呤(6-MP)和阿糖胞苷(Ara-C)可诱导细胞 nt5c2 mRNA和cN-Ⅱ表达，且nt5c2 mRNA和cN-Ⅱ的表达程度与核苷类似物作用下的细胞凋 亡率、增值抑制率明显相关。最新研究还显示nt5c2为ALL复发相关的多条信号通路的共同下 游信号；因此，在ALL耐药复发的防治研究中，nt5c2编码的cN-Ⅱ是一个非常关键的拮抗靶 点。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种与cN-Ⅱ结合的模拟肽，还提供与cN-Ⅱ结合的模 拟肽在制备核苷类似物耐药性病症相关药物中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1.一种与cN-Ⅱ结合的模拟肽，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1-SEQ IDNo.10所示。

进一步，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

2.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和有效量的氨基酸序列如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:10任一种所示的模拟肽。

3.一种与cN-Ⅱ结合的模拟肽的可药用盐，所述可药用盐由氨基酸序列如SEQ IDNo.1-SEQ ID No.10任一种所示的模拟肽与酸性化合物或碱性化合物反应形成。