[发明专利]一种小檗碱亚油酸缀合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种小檗碱亚油酸缀合物，其特征在于，结构式如式(I)所示：

式(I)中，Linker为

m为1、2、3、4或5；

n为0或2。

2.根据权利要求1所述的一种小檗碱亚油酸缀合物，其特征在于，Linker为

3.根据权利要求1所述的一种小檗碱亚油酸缀合物，其特征在于，m为1或5。

4.权利要求1所述的小檗碱亚油酸缀合物的制备方法，其特征在于，反应方程式为：

制备方法包括以下步骤：

①第二小檗碱衍生物的制备：

将小檗红碱溶于第一溶剂中，开启搅拌，在0～30℃下加入二溴代化合物，反应升至50～90℃，搅拌反应3～10小时，得到黄色浑浊液，停止反应，反应液降温至0～30℃，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得第一小檗碱衍生物；

将所得第一小檗碱衍生物溶于第二溶剂中，搅拌下依次加入氨水和氯化铵固体，升温至50～80℃，搅拌反应10～48小时，停止反应，降温至0～30℃，加入二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂，然后用甲醇重结晶，过滤，滤饼为第二小檗碱衍生物；

小檗红碱、第一溶剂、二溴代化合物、第二溶剂、氨水、氯化铵固体、二氯甲烷、甲醇的摩尔体积比为1～2mol：5～10L：5～10mol：5～10L：1～5L：1～2mol：5～10L：8～12L；其中二溴代化合物为二溴代烷烃或二溴代聚乙二醇；

第一溶剂为乙腈或/和N,N-二甲基甲酰胺；

第二溶剂为甲醇或/和乙腈；

二溴代烷烃为1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷或1,6-二溴己烷；

二溴代聚乙二醇为2,2'-二溴二乙醚或溴代-四聚乙二醇-溴代；

氨水的质量浓度为25～28％；

②小檗碱亚油酸缀合物的制备：

将亚油酸和步骤①所得第二小檗碱衍生物溶于第三溶剂，开启搅拌，在10～60℃下加入缩合剂和有机碱，搅拌反应5～10小时，减压蒸馏除去第三溶剂，所得固体残渣经硅胶柱色谱纯化，得到小檗碱亚油酸缀合物；

硅胶柱色谱纯化时的洗脱液为二氯甲烷和甲醇由体积比10：1～3组成；

亚油酸、步骤①中小檗红碱、第三溶剂、缩合剂和有机碱的摩尔体积比为1～3mol：1～2mol：5～10L：1～3mol：0.1～0.5mol；

第三溶剂为二氯甲烷或/和N,N-二甲基甲酰胺；

缩合剂为二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；

有机碱为4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

5.根据权利要求4所述的小檗碱亚油酸缀合物的制备方法，其特征在于，第一溶剂由乙腈和N,N-二甲基甲酰胺按照体积比1：2～5混合得到。

6.根据权利要求4所述的小檗碱亚油酸缀合物的制备方法，其特征在于，第二溶剂为甲醇和乙腈按照体积比1：4混合得到。

7.根据权利要求4所述的小檗碱亚油酸缀合物的制备方法，其特征在于，缩合剂为二环己基碳二亚胺。

8.根据权利要求4所述的小檗碱亚油酸缀合物的制备方法，其特征在于，有机碱为N,N-二异丙基乙胺。

9.根据权利要求4所述的小檗碱亚油酸缀合物的制备方法，其特征在于，硅胶柱色谱纯化时的洗脱液为二氯甲烷和甲醇由体积比5：1组成。

10.权利要求1所述的小檗碱亚油酸缀合物的应用，其特征在于，在抗肿瘤中的应用。