[发明专利]一种使成熟右心室心肌细胞转变为未成熟心肌细胞的方法

说明书

本发明涉及一种使成熟右心室心肌细胞转变为未成熟心肌细胞的方法。本发明发现特异的敲除小鼠部分右心室心肌细胞的组蛋白乙酰化转移酶CBP/p300后，右心室心肌细胞转分化为未成熟状态(细胞变小，肌节相关基因表达下调，成熟心肌细胞特有标志T管表达减少或消失，心肌细胞处理钙离子能力下调)，并且心肌细胞形成多个增殖簇，表明通过抑制CBP/p300可以使右心室成熟心肌细胞转分化为未成熟心肌细胞，使其具备增殖再生的能力。本发明为右心衰的治疗提供一种可供选择的方法。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地说，涉及一种使成熟右心室心肌细胞转变为未成熟心肌细胞的方法。

背景技术

先天性心脏病(简称先心病)是指在胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的心脏解剖结构异常，或出生后因自动关闭的通道未能闭合(在胎儿属正常)所产生的疾病。我国是世界上先心病发病率较高的国家之一，每年约有30多万先心病患儿出生，为出生缺陷首位，其中约80％需要手术治疗，是5岁以下儿童死亡最主要原因之一。

我国先天性心脏病主要以右心系统为主，右心衰是影响我国先心患儿中远期生存质量的重要并发症之一。右心衰的本质是具有正常收缩功能的心肌细胞大量减少，由于成熟心肌细胞是终末分化细胞，无法增殖再生。目前未见使成熟右心室心肌细胞转变为未成熟心肌细胞的方法。

CBP/p300是组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyltransferase，HAT)中一种重要的大分子蛋白，因其结构存在高度的同源性而被认为有相同的功能，它能调节许多转录因子，通过与特异的序列激活子相互作用，而被吸收到启动子部位，从而介导转录的激活。CBP/p300参与了数百种转录因子的激活，并参与了众多信号的转导通路，CBP/p300的功能失调还参与了人类多种疾病，如肿瘤、糖尿病、炎症、心脏疾病等的发病机制，其中在肿瘤疾病中的研究较多。例如文献(人乳腺癌组织ERβ、CBP/p300蛋白的表达及其临床意义.第四届全国肿瘤诊疗新进展及新技术学术会议.2009年10月1日)公开了在人乳腺癌中CBP/p300蛋白与肿瘤的形成有关，在人乳腺癌中ERβ的表达可能抑制了乳腺癌的淋巴结转移，在人乳腺癌中CBP/p300蛋白的表达与ERβ的表达未发现能够协同抑制乳腺癌的淋巴结转移，未发现二者之间存在功能上的相互联系。再如文献(唐智鹏.CBP靶向MAPK和CPSF4信号通路调控肺癌的生长.《大连医科大学》2016年)公开了CBP与许多肿瘤相关，包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、急性骨髓白血病等；抑制CBP/P300组蛋白乙酰转移酶活性或者抑制CBP作为转录共活化子的活性已经被发现能在体内外抑制神经母细胞瘤、胰腺癌、急性骨髓白血病的生长；在肺癌中发现，CBP在不同的肺癌细胞系里高表达，并且与hTERT的表达成正相关；CBP阳性表达的病人总生存期和无病生存期明显低于CBP阴性表达的病人。

但关于敲除或下调CBP/p300以促进成熟右心室心肌细胞向未成熟心肌细胞转变，进而治疗心衰的技术方案，目前还没有报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供通过抑制CBP/p300防治右心衰的方法。

第一方面，本发明提供了CBP/p300在制备防治右心衰的药物中的应用。

第二方面，本发明提供了CBP/p300的抑制剂在制备防治右心衰的药物中的应用。

作为一个优选例，所述CBP/p300的抑制剂是降低CBP/p300表达量的物质。

作为另一优选例，所述CBP/p300的抑制剂选自小分子化合物或生物大分子。

更优选地，所述生物大分子是以CBP/p300蛋白或其转录本为靶序列、且能够抑制CBP/p300蛋白表达或基因转录的小干扰RNA、dsRNA、shRNA、微小RNA、反义核酸；或能表达或形成所述小干扰RNA、dsRNA、微小RNA、反义核酸的构建物。