[发明专利]一种溶于1,2-二氯乙烷的溴代沙坦联苯制备方法

说明书

本发明公开了一种溶于1,2‑二氯乙烷的溴代沙坦联苯制备方法，属于医药化工技术领域。具体公开了一种使用流动光化学方法制备含取代基的溴代沙坦联苯的方法，该方法以甲基联苯为原料，以1,2‑二氯乙烷为溶剂，使用溴代试剂、二溴海因、N‑溴代琥珀酰亚胺或溴化钠、溴酸钠的组合物为溴代试剂，待原料、溴代试剂分别与溶剂混合后，经注射管流入管道，经混合器混合后中进入到恒温水浴反应器中，通过光照进行反应。由本发明合成的2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯的纯度好、收率高，反应体系简单、毒害性低、原子转化率高，适合于生物医药领域的工业应用，可以适用于自动化连续式生产工艺，符合绿色化工、高效经济的发展理念。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种溶于1,2-二氯乙烷的溴代沙坦联苯制备方法。

背景技术

沙坦类药物是抗高血压的一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)类抗高血压药物(“沙坦类”药物)问世20多年来，因其降压作用明显，耐受性好，尤其临床试验数据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一。该药长期应用后所引发的干咳、停药反跳及体位性低血压、血钾和血肌酐升高等不良反应发生率低，已被WHO多个治疗指南推荐为伴有心血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。“沙坦类”药物在临床上除了用于高血压病的治疗外，在心力衰竭、心肌梗死、肾病、糖尿病及其他心脑血管疾病的防治周也有广泛的应用前景。

目前，沙坦类原料药合成路线中最重要的中间体就是2-氰基-4’-溴甲基联苯，其作为大部分沙坦类药物的核心结构。关于其合成路线已有大量文献进行了报道。

专利CN 102746193A制备2-氰基-4’-溴甲基联苯是以2,2’-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮二异丁腈、2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、过氧化二苯甲酰、过氧化二叔丁基为自由基引发剂，溴酸钠为氧化剂，二氯甲烷等卤代烷烃做溶剂，让2-氰基-4’-甲基联苯与溴发生苄基溴化反应，根据该方法，可以将溴化过程中作为副反应产生的溴化氢通过氧化剂的作用转变为溴，从而避免溴化氢对反应的抑制和由溴导致的变色等问题。但上述溴化反应需要用到偶氮类自由基引发剂，这些引发剂在反应结束后全部残留在废液当中，使得废液的后处理极为困难。

以专利CN 109776355A一种沙坦类降压药重要中间体2-氰基-4’-溴甲基联苯的制备方法为代表的一类2-氰基-4’-溴甲基联苯的制备方法是以2-氰基-4’-甲基联苯为原料，以溴素为溴源，双氧水作为氧化剂，在自由基引发剂的作用下，在有机溶剂中混合均匀，然后将混合物加入水中密封，在光照条件下反应，从而避免偶氮类化合物的使用，环境友好。但是，上述制备方法利用N-羟基邻苯二甲酰亚胺等作为自由基引发剂，过高的原料成本不利于工业推广，特别是水封的使用增大了反应后废水处理的压力，不适于实际生产应用。

特别的，上述方法的制备周期长，投料比例大，无法适用于实际工业生产中连续化、半连续化自动生产线的技术变革趋势。而且，现有的釜式反应存在着反应物分布不均匀，潜在的局部过热风险较大，以及装料、卸料耗时的问题。

因此，开发一种原子转化率高且安全风险性低、可以适用于自动化连续式生产线的2-氰基-4’-溴甲基联苯制备方法成为了本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种原子转化率高且安全风险性低、可以适用于自动化连续式生产线的2-氰基-4’-溴甲基联苯制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种溶于1,2-二氯乙烷的溴代沙坦联苯制备方法，以2-氰基-4’-甲基联苯为原料，以溴素、二溴海因、N-溴代琥珀酰亚胺或溴化钠、溴酸钠的组合物为溴代试剂，以1,2-二氯乙烷为溶剂，使用流动光化学方法恒温反应生成2-氰基-4’-溴甲基联苯。