[发明专利]一类抗肿瘤化合物及其制备与用途

说明书

本发明涉及一类抗肿瘤化合物及其制备与用途，是一类兼具抑制CK2蛋白激酶和癌细胞干性的化合物，通过在已知CK2抑制剂(CX‑4945)母体结构中经酰胺键、酯键、硫酯键的方式引入含有氨基、羟基、巯基或卤素原子的脂肪链或者杂环结构片段，提供一类如式II所示的新型的化合物；该类化合物具有明显的抗癌活性，部分化合物对癌细胞的细胞毒活性、对CK2蛋白激酶的抑制能力和对CK2蛋白的选择性优于其母体化合物；除此之外，一些化合物对癌细胞干性表现出强的抑制能力，有利于克服药物耐药；式II‑A、式II‑B、式II‑C、式II‑D和II‑E所示结构的化合物：本发明的化合物对癌细胞的增殖具有良好抑制作用，还能够抑制癌细胞干性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类新型的兼具CK2蛋白激酶与癌细胞干性抑制能力的化合物；还涉及该类化合物的制备方法和它们在制备抗肿瘤药物方面的应用。

背景技术

蛋白激酶2又被称为酪蛋白激酶2(Casein kinase II，CK2)，是一种多效且高度保守的第二信使非依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于真核细胞的细胞质及细胞核中。CK2由两个催化亚型(CK2α/CK2α’)和两个调节亚型(β)组成，形成三种四聚体(ααββ、αα’ββ、α’α’ββ)。有大量证据表明，CK2在多种细胞活动中具有非常重要的作用，其磷酸化底物超过300种，在细胞生长、增殖、凋亡和癌变的过程中扮演着重要的角色，它调节多条抗凋亡通路及前导信号级联，包括PI3K/AKT信号通路、Wnt信号级联、NF-κB转录和DNA损伤应答等。

CK2在细胞周期的不同阶段具有不同的关键性作用。在体外动物细胞周期实验中，加入CK2抑制剂能够抑制细胞周期进程，表明动物细胞的周期活动需要CK2的参与和调节。同时实验证明，过表达的CK2可抑制由抗癌药物引起的程序性死亡。由于多种耐药癌细胞均存在CK2过表达的现象，因此抑制CK2不仅能够促使癌细胞凋亡，而且能够增加癌细胞对抗癌药物的敏感度。在多种癌症如头颈癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、白血病和前列腺癌中，癌细胞内CK2是过表达的。此外，CK2与癌症的不良预后和病情恶化有直接的联系。因此，CK2已经成为一个非常有前景的癌症治疗靶点。

人类整个蛋白激酶家族的同源性相对较高，尤其是其催化域的核心部分。大部分小分子蛋白激酶抑制剂主要是通过与激酶靶点的保守ATP结合位点发生相互作用达到抑制效果。由于存在较大的氨基酸残基，CK2的ATP结合位点相对于其它激酶的结合位点来说较小，这使得设计合成CK2的ATP竞争性抑制剂必须满足两个要求，即高特异性和较小分子量。