[发明专利]一种利伐沙班杂质的制备方法

说明书

本发明公开一种制备利伐沙班杂质的方法，包括：N‑(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺和4‑(4‑吗啉基)苯胺为起始原料，以Lewis酸或氨基磺酸为催化剂，无水C₁‑C₄低级醇为反应溶剂回流反应，反应液经过滤、滤液旋蒸得粗品，再经乙醇水溶液重结晶得到利伐沙班杂质。本方法路线短、操作简单，催化剂可大大缩短反应时间，提高反应收率，且通过本纯化方法最终制得的利伐沙班杂质产品收率和纯度较高，能作为制备利伐沙班杂质检测中的对照品使用。

技术领域

本发明属于原料药制备技术领域，具体涉及一种利伐沙班杂质制备、纯化方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)，是全球第一个口服剂型的直接Xa因子抑制剂，至今已达50多个国家陆续上市，中国正式上市时间是2009年6月，中文商品名为拜瑞妥。目前主要应用于各类血栓性疾病的预防治疗，特别是髋关节和膝关节置换手术患者术后阶段的DVT 和PE的预防。

查阅文献可知利伐沙班合成方法较多，可以以2-氯噻吩-5-甲酸、或3-氨基-1-丙烯、或吗啉、对硝基苯胺或2-苯氨基乙醇为原料合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体并引入手性基团从而制得。生产过程易产生多个杂质，如(2S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺与4-(4- 氨基苯基)-3-吗啉酮反应时易产生杂质III，给制备过程和成品质量控制带来较大的难度。

关于利伐沙班杂质III的制备方法，现有文献中鲜有报道，中国发明专利申请CN106588903A提到利伐沙班杂质III的制备过程，但其反应时间较长、耗能高、且成本高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度的利伐沙班杂质III的制备、纯化方法，该方法向反应中加入Lewis酸或氨基磺酸催化剂，大大缩短了反应的时间，同时摸索了重结晶溶剂乙醇和水的最佳质量比，提高了产品的纯度和收率，使制得的利伐沙班杂质能用作杂质检测中的对照品使用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种利伐沙班杂质制备方法，以N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺和4-(4-吗啉基)苯胺为起始原料，以Lewis酸或氨基磺酸为催化剂，无水C₁-C₄低级醇为反应溶剂回流反应，反应液经过滤、滤液旋蒸得粗品，再经乙醇水溶液重结晶得到利伐沙班杂质。

具体的，本发明所述的制备利伐沙班杂质的方法，包括如下步骤：

步骤(1)、以N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-吗啉基)苯胺为起始原料，无水C₁-C₄低级醇为反应溶剂，60±5℃搅拌溶清；

步骤(2)、在温度60±5℃下加入催化剂Lewis酸或氨基磺酸，回流反应8h～12h；

步骤(3)、TLC检测反应完毕，反应液室温过滤，滤液旋蒸得黄色固体粗品；

步骤(4)、利伐沙班杂质粗品经乙醇水溶液重结晶获得纯度大于98％、且收率大于65％的利伐沙班杂质精品。

所述的N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-吗啉基)苯胺在无水C₁-C₄低级醇中回流搅拌溶清；所述的无水C₁-C₄低级醇优选为无水乙醇。所述的N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-吗啉基)苯胺与无水C₁-C₄低级醇的质量体积比为1:6～8g/mL或kg/L。

所述的催化剂为Lewis酸或氨基磺酸。催化剂与N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.05～0.15:1.0，优选为0.1:1.0。