[发明专利]一种利巴韦林吸入制剂及其在制备治疗新冠肺炎中的用途

说明书

本发明涉及治疗新型冠状病毒引起的呼吸道感染的药物制剂，特别涉及一种利巴韦林吸入制剂。包括给药器和至少包括药物活性成分利巴韦林的药物制剂，所述的药物制剂是溶液剂、粉雾剂或微粒剂。本发明公开了利巴韦林吸入制剂可治疗新型冠状病毒引起的呼吸道感染以及相关疾病，并且通过制备成吸入制剂直接对肺部用药，效果好。

技术领域

本发明涉及治疗呼吸道感染药物领域，尤其涉及治疗新型冠状病毒引起的呼吸道感染的药物制剂，特别涉及一种利巴韦林吸入制剂。

背景技术

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称“新冠肺炎”，是指2019新型冠状病毒感染导致的肺炎。新冠病毒的结构是由一个蛋白外壳和携带着遗传物质的单链RNA组成。这种简单的结构降低了新冠病毒复制的难度，增加了病毒的传播性，而单链使得新冠病毒更容易发生变异，从而增加了药物治疗的难度。

新型冠状病毒感染的肺炎患者的临床表现为：以发热、乏力、干咳为主要表现。鼻塞、流涕等上呼吸道症状少见。约半数患者多在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。值得注意的是，重症、危重症患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。部分患者起病症状轻微，可无发热，多在1周后恢复。多数患者预后良好，少数患者病情危重，甚至死亡。新型冠状病毒主要的传播途径还是呼吸道飞沫传播和接触传播，气溶胶和粪—口等传播途径尚待进一步明确。通过流行病学调查显示，病例多可以追踪到与确诊的病例有过近距离密切接触的情况。各个年龄段的人都可能被感染，被感染的主要是成年人，其中老年人和体弱多病的人似乎更容易被感染。

利巴韦林(Ribavirin，RBV)又名三氮唑核苷、病毒唑，是鸟苷、次黄嘌呤核苷类似物，白色结晶粉末、无味、易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿。利巴韦林是一种通过化学合成的光谱抗病毒药物，对多种DNA及RNA病毒有明显的抑制作用。临床常用于治疗丙型肝炎、甲型或乙型流感病毒、流行性出血热或麻疹并发肺炎、带状疱疹、生殖器疱疹、病毒引起的鼻炎，咽炎、单疱病毒角膜炎、流行性结膜炎、毛细支气管炎、小儿丘疹性肢端皮炎样皮疹、流行性腮腺炎等。由于利巴韦林价格便宜、作用确切，成为治疗病毒感染的首选药物。

肺部具有许多适用于药物吸收的条件包括：①表面积大，约100m²；②呼吸膜很薄，从而使得药物入血速度快；③肺毛细血管网丰富，血流量大；④代谢酶活性低且集中，蛋白质、多肽等大分子物质也可透过肺泡被快速吸收入血；⑤避免肝脏的首过效应。吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，是支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的首选治疗药物。吸入制剂主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂和供雾化器用的液体制剂3大类。

吸入制剂适用于肺部给药，在美国利巴韦林以商标名销售，其剂型为冻干制剂。适用于治疗呼吸道合胞病毒造成的严重下呼吸道感染的住院婴儿和幼儿。的用药许经过长时间且在特定的条件下进行。使用前复溶，在医院环境中用连向氧气帐、面罩或呼吸机的特殊雾化器，以雾化溶液形式给药，每天连续雾化给药12-18小时，持续3至7天。利巴韦林在氧气帐中或作为面罩的雾化可能对治疗的患者附近的任何人，包括医护人员和患者家属(他们可能呼吸或以其它方式暴露在空气中的利巴韦林下，并且他们中的许多人处于生育年龄)造成风险。利巴韦林雾化吸入导致的不良反应包括恶心、头痛，偶尔可导致支气管痉挛恶化或加剧，在暴露于该药的患儿或护理者中都可见到。利巴韦林气雾剂可引起皮疹、结膜炎或角膜接触镜混浊。因此利巴韦林吸入制剂需要考虑更合适的给药方式。

国内目前并无利巴韦林吸入制剂上市。因此开发合适的利巴韦林吸入制剂具有现实意义。利巴韦林吸入制剂可以包括生产上可实现、临床上也适用的剂型。考虑到利巴韦林易溶于水，相应的液体制剂是优先选择，如浓溶液、微球混悬液或纳米制剂溶液、冻干制剂等。上述制剂的给药可以通过雾化器、特别是振动筛雾化器实现。也可以将微米或纳米制剂进一步干燥，获得合适的干粉，并加入一定的辅料，制成粉雾剂，通过定量喷雾装置实现给药。