[发明专利]一种螺环化合物

说明书

本发明公开了一种螺环化合物、其用途及含其的药物组合物。该化合物的结构如式I所示，其对RET激酶的抑制效果较佳。

技术领域

本发明涉及一种螺环化合物、其用途及含其的药物组合物。

背景技术

RET基因由Takahashi等(Takahashi M，Ritz J，Cooper GM.Activation of anovel human transforming gene，ret，by DNArearrangement.Cell,1985,42(2)：581-588)在转化培养的小鼠NTH3T3细胞中发现，并被命名为RET基因。RET基因是位于10号染色体长臂上的原癌基因(10q11.2)，编码的RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内域三部分构成，与ALK激酶域有37％氨基酸相同。RET蛋白通过配体与受体的结合，刺激受体二聚化，胞内区域发生自身磷酸化和细胞内底物磷酸化，从而激活下游信号，在细胞的增殖、迁移和分化过程中起重要作用。

RET在正常生理状态下与肾的发育和胃肠神经系统发育有关，但是，RET基因的突变导致不依赖配体的，组成型的RET激酶异常激活，将导致肿瘤发生。RET激酶的激活主要有两种机制：1.RET基因点突变；2.RET基因重排。RET的错义突变可能发生在胞外的Cys残基上(如：C620R，C634R/W)，引起异常的激酶激活。突变也可能发生在胞内激酶活性域(如：V804L/M，M918T)，这种突变将促进不依赖配体的RET激酶激活(Romei C,Ciampi R,EliseiR.A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroidcarcinoma.Nat Rev Endocrinol 2016；12:192-202.)。甲状腺髓样癌(MTC)中RET的点突变非常常见，存在于大约50％的散发性MTC及几乎所有的家族性MTC中。RET基因通过本身断裂与其他基因接合的方式发生重组，成为一个新的融合基因，使RET酪氨酸激酶的活化逃脱配体的调控，进一步自我磷酸化，从而增强信号转导功能，促使激酶活化，引发肿瘤生成。在10-20％的甲状腺乳头状癌(PTC)中，1-2％的非小细胞肺癌(NSCLC)和很多其他癌症，如结肠癌和乳腺癌中都存在RET融合。以上结果表明：RET信号通路的失调是很多肿瘤疾病的重要驱动原因。

目前尚无针对RET的特异性抑制剂上市，但是一些多靶点酪氨酸激酶抑制剂已被用于RET基因突变患者的临床研究，如：凡德他尼，卡博替尼和乐伐替尼等。目前多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗RET融合NSCLC患者，在有效率和生存数据上差于其他NSCLC驱动基因。另外患者长期暴露于RET TKIs中，因为对VEGFR激酶的抑制作用，产生3-4级毒性发生率高。因此，研发选择性更高，活性更强的RET特异性抑制剂，增加疗效并限制毒性，有望成为治疗甲状腺癌，NSCLC等多种恶性肿瘤的新手段。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的RET激酶抑制剂的结构较为单一，为此，本发明提供了一种全新结构的螺环化合物、其用途及含其的药物组合物。该化合物对RET激酶的抑制效果较佳。

本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；

其中，R₁和R₂各自独立地选自氢或C₁～C₄烷基；所述C₁～C₄烷基任选地被一个选自以下的基团取代：6元芳基、5元至6元杂芳基；所述6元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C₁～C₄烷基或C₁～C₄烷氧基。