[发明专利]一种注射用比伐芦定的制备工艺

说明书

本发明提供一种注射用比伐芦定的制备工艺，包括以下步骤：(1)将比伐芦定和甘露醇用注射用水溶解，得比伐芦定甘露醇混合溶液；(2)将比伐芦定甘露醇混合溶液与氢氧化钠溶液，同时按一定流量比例加入同一容器中搅拌混合，所述比伐芦定甘露醇混合溶液与氢氧化钠溶液的流量比为1～9：1，调节溶液pH值为5.0～6.0，补水至配液总量，得注射用比伐芦定中间体溶液；(3)将注射用比伐芦定中间体溶液经除菌过滤、灌装、半加塞、冻干、压塞、轧盖，制得注射用比伐芦定冻干粉针剂。采用本发明制备注射用比伐芦定，配液过程无比伐芦定析出，配液时间短，中间体溶液微生物负荷显著降低，且制备的注射用比伐芦定成品有关物质少。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种注射用比伐芦定的制备工艺。

背景技术

比伐芦定是由20个氨基酸组成的多肽，分子式为C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃，分子量为2180.33。比伐芦定可通过结合于催化剂位点和循环及凝血酶血块的阴离子输出位点而直接抑制凝血酶的作用。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在血栓形成过程中起着重要作用，能够将血纤维素原分解为纤维蛋白单体，将活性因子X III活化为因子X IIIa，并能使纤维蛋白成为共价交叉连接结构，从而达到稳定血栓的目的。凝血酶还能够激活因子V和因子V III，进一步促进凝血酶生成，激活血小板，刺激其聚集和颗粒释放。比伐芦定与凝血酶的结合是可逆的，当凝血酶逐渐断开比伐芦定3，4位精氨酸和脯氨酸的连接时，凝血酶活性位点的功能可恢复。体外研究表明，比伐芦定可抑制凝血酶的溶解和凝固，不被血小板释放反应产物中和，并可延长人血浆中活性部分凝血活酶时间(aPTT)、凝血酶时间(TT)、凝血素时间(PT)，该作用具有浓度依耐性。

注射用比伐芦定原研药(ANGIOMAX，bivalirudin for Injection)为无菌冻干粉针剂，是由美国Medicines制药公司开发研制的，于2000年l2月15日首次在美国获FDA批准在美国上市。

制备注射用比伐芦定制剂的工艺已经有专利报道：美国专利US 7582727和US7598343公开了一种制备注射用比伐芦定的方法，采用带有极高转速的搅拌装置的配液装置，采用先用部分水溶解比伐芦定比伐芦定，在高速搅拌下加入氢氧化钠溶液，调节溶液pH值5～6，得到已知杂质ASP⁹-比伐芦定不得超过0.6％和D-Phe¹²-比伐芦定不得超过2.5％的溶液，冻干后即得注射用比伐芦定。

上述的注射用比伐芦定制剂的制备工艺存在以下缺点：

1、配液时间较长，生产1万支时配液时间超过4小时，药液长时间曝露在非无菌环境下，带来了微生物污染的可能性。

2、配液过程中，氢氧化钠溶液加入到比伐芦定溶液中时，在溶液pH值达到比伐芦定等电点附近时，因比伐芦定溶解度降低，出现比伐芦定析出现象，形成凝胶状物粘附在容器壁上，需要极高的搅拌速度和快速加入氢氧化钠溶液才有可能减少或避免凝胶状物出现，制剂的制备存在一定的技术风险。同时，在快速加入氢氧化钠溶液时，比伐芦定会产生降解，影响产品质量。

发明内容

鉴于此，本发明提出一种注射用比伐芦定的制备工艺，以解决配液过程出现比伐芦定析出以及配液时间较长的问题。

本发明的技术方案是这样实现的：一种注射用比伐芦定的制备工艺，制备过程，将比伐芦定甘露醇混合溶液与氢氧化钠溶液，同时按一定流量比例加入同一容器中搅拌混合，所述比伐芦定甘露醇混合溶液与氢氧化钠溶液的流量比为1～9：1。其中，所述比伐芦定甘露醇混合溶液由比伐芦定和甘露醇用注射用水溶解制得，所述甘露醇和比伐芦定的质量比为1:2，其中比伐芦定按折干折纯计；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.2～2mol/L，优选0.5mol/L。

进一步的，所述比伐芦定甘露醇混合溶液与氢氧化钠溶液的流量比为2～4：1。