[发明专利]一种4-氟-1H-吡唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氟‑1H‑吡唑的制备方法，具体的，本发明涉及利用一锅法制备4‑氟‑1H‑吡唑(化合物I)的有效方法：选用浓盐酸作为酸，Selectfluor作为氟化试剂，1，1，3，3‑四甲氧基丙烷(化合物II)经过水解、氟代关吡唑环一锅法制得4‑氟‑1H‑吡唑(化合物I)。该方法操作方便，收率稳定，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种4-氟-1H-吡唑的制备方法。

背景技术

近年来，研究和实验发现具有吡唑环为分子的关键片段的化合物，在药物研发各阶段都有广泛用途，此类化合物具有广泛的生物活性，而且吡唑环上取代位点和取代基的多样性变化使市场化的吡唑类化合物日益丰富，具有很高的实用价值。

氟原子因其强电负性，较小的原子半径，引入氟原子或含氟分子可以提高其亲脂性和代谢稳定性，经常被应用于化合物的结构优化，借以改善化合物的理化性质及药物分子的药效，毒性及代谢过程等。因此，氟代的吡唑环类化合物具有较大的作为药物研发结构优化中间体的潜力。

4-氟-1H-吡唑是一类氟代吡唑类化合物，近年来用于多种药物的研究与开发中，具有广泛的市场前景。其中4-氟-1H-吡唑作为关键分子片段的具有代表性的药物Pralsetinib(化合物IV)，是Blueprint Medicines公司开发的口服RET抑制剂；该药物可用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，2020年1月在美国已经处于III期临床试验阶段；同时该药物用于甲状腺髓样癌和其他RET改变的实体瘤患者的治疗也正在进行早期临床开发。文献Tetrahedron Letters(2010),51(21),2849-2851公开了化合物V，该化合物是一种新型2-咪唑类药物，可以作为有效的，选择性的和中枢神经系统渗透性的α1A肾上腺素受体部分激动剂。

目前，文献报道的可用于大规模生产4-氟-1H-吡唑主要有以下两种方法。

方法一

专利WO2013043624A1公开了以下合成方法：

以氟乙酸乙酯为起始原料，经过水解成钠盐生成中间体氟乙酸钠；氟乙酸钠与草酰氯及DMF反应生成3-(二甲基氨基)-2-氟丙-2-烯醛；最后与二盐酸肼反应生成目标产物。此路线中，起始原料氟乙酸乙酯及第一步产物氟乙酸钠都属于高毒化学品，对身体伤害较大，操作中具有安全风险。另外此路线总收率较低，仅有20％，不适合工业化生产。

方法二

以四氟丙醇为起始原料，先与对甲苯磺酰氯反应，羟基保护后生成化合物2；-85℃超低温条件下，化合物2再与丁基锂作用发生氟消除反应后生成化合物3；化合物3再与TBFA，二乙胺反应后生成化合物4；化合物4最后与二盐酸肼反应生成目标产物。此路线共4步反应，总收率为23.7％；其中第二步与丁基锂反应需要严格控制超低温(低于-80℃)，否则会有大量副产物产生，此工艺对设备要求高，因此不适合工业化生产。

发明内容

发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种制备4-氟-1H-吡唑(化合物I)的改进方法，该方法原料易得、操作简便、产品纯度高(可达99％)、总收率较高(可达45％)，适合大规模制备。

本发明提供了一种化合物I的制备方法，包括：

其中，酸选自浓盐酸；氟化试剂选自Selectfluor试剂；

化合物II在酸作用下与氟化试剂反应后，再加入二盐酸肼。

优选的，选用水作溶剂。

优选的，反应使用一锅法进行。