[发明专利]喷沙西林氢碘酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种喷沙西林及其氢碘酸盐的合成方法。如式III所示的化合物喷沙西林的合成方法包括下述步骤：在溶剂中，在还原剂存在下，将如式II所示的化合物和乙醛进行如下所示的还原胺化反应，得如式III所示的化合物喷沙西林，即可。该方法具有全新的中间体、操作简单、产率较高、纯度较高且有利于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及有机化工技术领域，也涉及兽药和医药原料药合成技术领域，具体涉及喷沙西林氢碘酸盐的合成方法。

背景技术

喷沙西林(Penethacillin)是一种新型青霉素类抗生素药物，主要治疗奶牛的乳房炎，对比传统的抗生素类药物或化学药物，喷沙西林比其他同类产品相比较，具有毒副作用少，疗效显著，低残留等很多优点，是一种动物专用的抗生素药物。喷沙西林最早由英国开发研制的并于1999年8月首次批准上市，目前在国外上市的国家有英国、法国、德国、美国、加拿大、巴西阿根廷、西班牙、巴拉圭、墨西哥、新西兰等数十个国家，在国外已被广泛地使用并获得良好的疗效。目前，国内尚无该产品研究和使用方面的报道，因此本发明可以有效的填补国内的空缺。

目前，国外报道的喷沙西林制备方法主要有三种：

1.青霉素钾或者青霉素钠与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐后，再与2-羟基三乙胺反应生成游离态的喷沙西林，再调酸后加入碘化钠或者碘化钾反应生成相应的喷沙西林氢碘酸盐(FR1321635,DE1200822,DE1014114),工艺路线如下：

a)ClCO₂Et；b)2-羟基三乙胺；c)HCl，NaI或者KI。

2.青霉素三乙胺的盐氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐后，再与2-羟基三乙胺反应生成游离态的喷沙西林，再调酸后加入碘化钠或者碘化钾反应生成相应的喷沙西林氢碘酸盐(DE1014114，US2880203)，工艺路线如下：

a)ClCO₂Et；b)2-羟基三乙胺；c)HCl或H₃PO₄，NaI或者KI。

3.青霉素钾与2-氯代三乙胺盐酸盐反应后，再调酸后加入碘化钠或者碘化钾反应生成相应的喷沙西林氢碘酸盐(CN103539802A)，工艺路线如下：

前两条工艺路线都用到了高毒性易挥发的氯甲酸乙酯原料，反应过程不易操作。且上述三条工艺路线都用到了2-羟基三乙胺或2-氯代三-乙胺两类在溶液中稳定性较差的原料，不适合工业化生产。

因此寻找一条高收率，易操作毒害小且适合工业化生产的工艺路线是很有必要的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有的喷沙西林氢碘酸盐的合成方法单一的缺陷，而提供了一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法。本发明的喷沙西林氢碘酸盐的合成方法具有全新的中间体、操作简单、产率较高、纯度较高且有利于工业化大生产。

本发明提供了一种如式III所示的化合物喷沙西林的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在还原剂存在下，将如式II所示的化合物和乙醛进行如下所示的还原胺化反应，得如式III所示的化合物喷沙西林，即可；

在所述的还原胺化反应中，所述的溶剂可为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷和/或二氯乙烷)。

在所述的还原胺化反应中，所述的还原剂可为三乙酰氧基硼氢化钠和/或氰基硼氢化钠(例如三乙酰氧基硼氢化钠)。