[发明专利]微管蛋白降解剂CRSMs及其用途

说明书

本发明属于蛋白降解技术领域，具体涉及一种微管蛋白降解剂CRSMs及其用途。针对现有微管抑制剂要么促进微管蛋白聚合，要么抑制微管蛋白聚合，还没有直接靶向微管蛋白且促使微管蛋白降解的物质，本发明提供了一种微管蛋白降解剂CRSMs及其在降解微管蛋白中的用途，并进一步提供了CRSMs在制备预防或治疗肿瘤的药物中的用途。本发明为抗肿瘤的药物开发提供了一种新的选择，并提供了一种新的药物作用途径，即不需要促进或抑制微管蛋白聚合，而是直接降解微管蛋白进而发挥药效，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于蛋白降解技术领域，具体涉及一种微管蛋白降解剂CRSMs及其用途。

背景技术

目前许多癌症靶向小分子药物研发通常专注于抑制靶蛋白功能结构域的生化活性发挥治疗效果，这些小分子药物通常都结合在那些致癌蛋白的活性位点，而这些致癌蛋白中有许多是活性部位结构相似的激酶，导致高剂量的小分子药物很有可能带来非特异性的副作用。诱导蛋白降解是最近兴起的一种新的抗癌机制，旨在降低疾病相关蛋白质的总体水平。理论上，只需要小分子药物短暂地与致癌蛋白结合，给致癌蛋白打上“需要清理”的标签就可以通过泛素-蛋白酶体系统降解了。这些药物不需要很高的浓度，可以循环使用，并且蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能，这就极大地推迟了抗药性的产生。已有多个实例证实促进靶蛋白降解可能是比抑制蛋白功能更有效的治疗策略。实例包括(1)三氧化二砷和全反式维甲酸诱导的白血病相关融合蛋白PML-RARα降解批准上市用于临床治疗早幼粒细胞白血病。(2)氟维司群(Fulvestrant)诱导雌激素受体(ER)降解被批准上市临床用于治疗乳腺癌等。最近开发的用于多发性骨髓瘤的免疫疗法药物lenalidomide，也被发现可以诱导激酶CK1α和两个在多发性骨髓瘤中非常重要的转录因子Ikaros和Aiolos的泛素化和降解。

聚焦于靶蛋白降解策略，最近火热的PROTAC靶蛋白降解策略正是研究热点。PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimera的缩写-蛋白降解靶向嵌合体。PROTAC是一种双功能小分子，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，通过一段链条连接。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。PROTAC技术在很大程度上是结合了小分子化合物和小分子核酸的优点。既可以有效地靶向目标蛋白，又可以将之降解清除，想象空间非常丰富。理论上可以降解细胞内几乎所有的蛋白质(包括膜蛋白)，与靶向小分子药物相比具有较高的安全性、能克服耐药性因而具有广阔的应用前景。不过，尽管PROTACs展现出了令人期待的潜力，靶向蛋白降解仍然存在很大的挑战。比如，如何在临床应用中把握适当剂量就是一个问题，因为过多的PROTACs可以分别与靶蛋白和E3形成PROTAC-蛋白二元复合物，从而减少靶蛋白-PROTAC-E3三元复合物的形成，阻断泛素标记，并消除降解。此外，由于PROTAC是双功能小分子，其分子量相对较大(700-1000Da)、且其极性表面积通常大于其水溶性、口服吸收和透膜性很可能都较差，药代动力学特征仍旧是多数PROTAC分子成药的主要障碍，同时其化学合成成本也相对较高。另外，其脱靶毒性尚需值得关注，因为泛素化标记不仅涉及到蛋白质的降解，还关系到甲基化、乙酰化、磷酸化等过程；不仅涉及蛋白质，还涉及到了DNA。同时还需要指出，ROTACs作为化学生物学工具的发展也充满挑战。目前，尚无指导特定E3连接酶与给定蛋白质靶标配对的理论依据，还属于经验性的摸索，鉴于此，探索更多的靶蛋白以及可用E3泛素连接酶也是未来的重要研究方向。因此，除了PROTAC技术，是否能找到新的蛋白降解策略也是当前一个重要的研究方向。